肌张力障碍 12
快速发作性肌张力障碍-帕金森病（DYT12） 是由编码染色体 19q13 上N,K-ATPase（ATP1A3; 182350 ） α-3 亚基的基因中的杂合突变引起的.
ATP1A3 基因中的杂合突变还可引起其他 2 种具有某些临床特征的神经系统疾病：儿童交替性偏瘫 2（AHC2; 614820 ） 和 CAPOS 综合征（CAPOS; 601338 ）。
▼ 说明
肌张力障碍-12，也称为快速发作性肌张力障碍-帕金森综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是在年轻时突然出现不对称性肌张力障碍和帕金森综合征，通常是在身体过度劳累、外伤、热或发烧等触发因素之后。受影响的个体还表现出缓慢进展的非阵发性神经系统恶化，伴有明显的延髓功能障碍（Rosewich 等人的总结，2014 年）。
▼ 临床特点
多宾斯等人（1993）描述了印第安纳州的一个大家族，其明显是“新的”常染色体显性遗传肌张力障碍-帕金森病，其特征是体征和症状的异常快速演变。受影响的人在 14 至 45 岁之间出现肌张力障碍和帕金森综合征。6 人急性发作，在数小时内突然出现症状，另外 4 人在数天或数周内出现亚急性发作。此后，症状的进展通常非常缓慢。2 例有间歇性局灶性肌张力障碍，但无帕金森综合征，1 例专性基因携带者在 68 岁时无症状。2 名受试个体的脑脊液高香草酸水平降低，但多巴胺能治疗仅提供轻微益处。该家庭至少有 4 例男性到男性的疾病遗传实例。与特发性扭转性肌张力障碍（DYT1；128100 ） 显示了几个专性重组，因此排除了该基因作为该疾病突变位点。
布拉希尔等人（1996）分析了可变表型。发病于儿童期、青春期或成年期。与多巴胺反应性肌张力障碍相反，用左旋多巴治疗不是很有效。
布拉希尔等人（1997）报告了一个有 4 名受影响成员的家庭。一名女性报告说，在 18 岁时出现左臂和手轻度痉挛和轻度跛行。23 岁时，她在温暖的一天行走时，突然感到颤抖、发热和意识模糊，左腿出现严重的肌张力障碍性痉挛。在接下来的 2 天里，她步态不稳，肌张力障碍加重。当时的神经系统检查显示构音障碍、吞咽困难、运动迟缓和肌张力障碍姿势。在接下来的 12 年里，她的构音障碍略有改善，吞咽困难、张力障碍性痉挛和运动迟缓没有变化。她使用助行器和轮椅。其他受影响的家庭成员有类似的临床病史。
布拉希尔等人（1998）在受影响患者和无症状基因携带者的脑脊液中检测到低水平的高香草酸（HVA），表明 CNS 多巴胺能系统存在缺陷。
皮托克等人（2000）报告了一个家族，其中 8 名成员以常染色体显性遗传模式受 RDP 影响。5 名成员出现突发性（数小时至数天）肌张力障碍并伴有姿势不稳定，5 名成员中有 4 名伴有严重的延髓症状，如构音障碍、流口水和口面部肌张力障碍。部分患者表现为高渗和反射亢进。两名患者的发病与压力源有关，1 名患者出现间歇性肌张力障碍和构音障碍，在压力或焦虑时突然出现。家庭中的精神病发病率很常见，包括严重抑郁、社交焦虑、精神分裂症人格障碍和轻度智力低下。在大多数患者中，进展是稳定的。1 名患者的尸检未显示神经细胞丢失、神经胶质增生或路易体形成的证据。
扎伦巴等人（2004）报道了来自波兰南部的一个家庭，其中 4 个同胞患有 DYT12。发病年龄从 16 岁到 28 岁不等，所有受影响的人都会突然而迅速地出现症状。主要临床特征包括面部、手臂和腿部肌张力障碍、帕金森综合征和构音障碍。先证者报告在 17 岁时突然出现构音障碍、缄默和流口水，随后出现吞咽困难和下面部肌张力障碍，下颌明显扭曲，右上肢出现不自主的肌张力障碍运动。几周前，她出现了一些持续数小时的短暂性言语障碍。精神科咨询诊断为“歇斯底里转变”。她后来经历了间歇性的恶化和改善，但仍然保持孤立。35 岁时的体格检查显示帕金森综合征伴宽基步态、运动迟缓、面部表情减退以及颈部和右臂肌张力障碍。她情绪不稳定，情绪低落。一位姐妹报告称，在轻度头部外伤后开始出现持续 1 年的短暂眼科危象和缄默症。她在生下唯一的孩子后表现有所改善，但行走障碍仍然存在。第三位同胞在 28 岁时急性发作，出现肌张力障碍、严重构音障碍、面部表情低下和行走困难，5 年内仅略有改善。两年前，她经历了一次后颈椎病，并在 12 小时内完全消退。第四位同胞的病程最轻，突然出现左手腕痉挛、左脚姿势异常和构音障碍。在所有患者中，课程是固定的，有多年改进的趋势。父母双方均未受影响，表明外显不完全。
布拉希尔等人（2007）回顾了来自 10 个家庭的 36 个个体的临床特征，其中 DYT12 经基因分析证实。de Carvalho Aguiar 等人此前曾报道过其中七个家庭（2004）. 该疾病的特征是突然出现延髓和肢体肌张力障碍，并具有帕金森综合征的特征。有时在发病之前有模糊的先行症状，例如肌张力障碍或手或远端腿的痉挛。发病年龄从 8 岁到 55 岁不等，而且总是很突然，通常是身体或心理触发。延髓症状显着，构音障碍、发声低下和吞咽困难出现在 rostrocaudal 梯度中。不自主的帕金森病运动包括运动迟缓和姿势不稳，但通常不包括震颤。一些个体存在非运动特征，例如抑郁症和社交恐惧症。
安塞尔姆等人（2009）报道了一个男孩，父亲是白人，母亲是中国人，遗传分析证实他早发性重度 DYT12（D923N; 182350.0007））。在 3 岁时注意到左脚张力减退和脚趾内陷。在 4 岁时发病的那天，他遭受了轻微的头部外伤，随后突然出现缄默、眼睛收敛和无法行走。几个小时后，他出现明显的肌张力减退，后来演变为严重的肌张力障碍。缄默症演变成严重的构音障碍和流口水。他的病情在几个月内稳定下来，在接下来的 8 年里出现了轻微的改善。早期脑部 PET 扫描显示纹状体中涉及双侧尾状核和壳核的高代谢，而后期扫描显示丘脑和左侧壳核的代谢活动轻度降低。发病大约一年后，他出现了持续数小时的不寻常的软弱发作，后来被更短的僵硬发作所取代。左旋多巴治疗无效。
塔西等人（2010）报道了一名 29 岁的非洲加勒比裔女性患有 DYT12。她在 26 岁时出现左手和脚踝无力和屈曲，在接下来的几年里迅速发展成为明显的左臂肌张力障碍和延髓症状，包括吞咽困难、喉功能障碍伴特定任务的发音困难，以及口咽部运动障碍。她还患有轻度帕金森综合征，伴有拟态减退和步态宽阔。口服苯海索和肉毒杆菌注射到选定的喉部肌肉治疗导致临床改善。分子检测确定了 ATP1A3 基因中的杂合突变（E277K；182350.0003）。
巴莱斯特里尼等人（2020）评估了 110 名 ATP1A3 相关疾病患者的心脏表型，其中 98 名患有 AHC2，9 名患有 DYT12，3 名患有 CAPOS；之前报告了 22 名 AHC2 患者，而所有 DYT12 和 CAPOS 患者都是新报告的。58 例患者报告癫痫发作，21 例癫痫持续状态，60 例自主神经功能障碍。3 例患者出现晕厥，这是唯一报告的与心功能相关的症状。9 名 DYT12 患者中有 6 名观察到静息心电图异常。在 2 名接受 DYT12 测试的患者中，有 1 名在 Holter 监测中发现复极异常。AHC2、DYT12 或 CAPOS 患者之间 12 导联心电图异常的发生率没有差异。
临床变异性
斯威德纳等人（2016）报道了一名 26 岁的男性，其具有不寻常的 DYT12 表型。他在 19 岁时出现快速进行性共济失调、构音障碍和震颤，导致无法孤立行走，但肌张力障碍很小。脑成像显示进行性和严重的小脑萎缩。外显子组测序在 ATP1A3 基因（G316S; 182350.0018 ） 中发现了一个从头杂合错义突变，体外功能研究表明该突变导致细胞生长缺陷。外显子组测序显示该患者还携带 UBQLN4 基因中的一个 de novo 杂合错义 E482K 变异（ 605440），这可能在该患者观察到的显着小脑共济失调和小脑萎缩中起作用；未进行 UBQLN4 变体的功能研究。
▼ 诊断
布拉希尔等人（1997）制定了快速发作性肌张力障碍帕金森病的诊断标准。该病表现为常染色体显性遗传，突然出现肌张力障碍和帕金森综合征并在 4 周内稳定，延髓症状如构音障碍和吞咽困难，延髓和手臂受累通常比腿部受累更严重，对多巴胺激动剂中度或无反应，以及正常脑部MRI。
布拉希尔等人（2007）报告了 DYT12 的更新诊断标准。最低标准应包括在几分钟到 30 天内突然出现肌张力障碍伴帕金森综合征、明显的 rostrocaudal（面部、手臂、腿部）受累梯度，以及明显的延髓表现。提示性特征包括无震颤、突然发作前偶发轻度肌张力障碍、与发作相关的诱因、生命后期罕见的突然继发性恶化以及在发作后一个月内症状稳定。总体上似乎没有什么改善，但有些人在步态方面的改善有限。重要的是，诊断不需要该疾病的家族史。
▼ 临床管理
巴莱斯特里尼等人（2020）建议所有患有 ATP1A3 相关疾病 DYT12、AHC2 和 CAPOS 的个体进行基线心电图、心脏超声和动态心电图监测。他们进一步建议对所有患者进行年度 12 导联心电图检查，并根据患者症状根据需要进行额外的研究（例如动态心电图监测）。
▼ 测绘
克莱默等人（1999）研究了 2 个美国中西部家庭的 81 名患有快速发作性肌张力障碍-帕金森病的家庭成员，其中 16 名表现出经典特征。克莱默等人（1999）发现这 2 个家族与染色体 19q13 上的标记连锁的重要证据，在 D19S198 的多点 lod 得分最高，为 5.77（theta = 0.0）。侧翼标记 D19S587 和 D19S900 定义了大约 8 cM 的候选区域。Pittock 等人报告的受影响家庭的遗传分析（2000）建议与染色体 19q13 上的 RDP 基因座连锁（lod 分数 = 2.1）。
扎伦巴等人（2004）在波兰南部的一个家庭中发现 RDP 与 19 号染色体的联系。
▼ 分子遗传学
de Carvalho Aguiar 等人在 7 个不相关的快速发作性肌张力障碍帕金森病家庭的受影响成员中（2004）在 ATP1A3 基因（ 182350.0001 - 182350.0006 ） 中鉴定了 6 个不同的杂合突变。Dobyns 等人此前曾报道过其中三个家庭（1993） , Brashear 等人（1997）和Zaremba 等人（2004）。
布拉希尔等人（2007）确定了 14 名先证者中有 3 名（21%） 的 ATP1A3 基因突变，包括Pittock 等人报告的受影响家庭成员中的T613M 突变（ 182350.0001 ）（2000）。其中一名患者有新发突变，另一名被认为有新发突变。
布兰科阿里亚斯等（2009）报道了 ATP1A3 基因（ 182350.0008 ）的 ATP1A3 基因（ 182350.0008 ）从头 3 bp 插入，该患者患有突发性肌张力障碍 12 的 16 岁女性患者。
