多巴反应肌张力障碍

多巴反应性肌张力障碍或常染色体显性遗传 Segawa 综合征是由染色体 14q13 上编码 GTP 环化水解酶 I（GCH1; 600225 ）的基因的杂合突变引起的。GTP 环化水解酶 I 在 GTP 向四氢生物蝶呤（BH4）的转化过程中是限速的，四氢生物蝶呤（BH4）是酪氨酸羟化酶的辅助因子，而酪氨酸羟化酶又是多巴胺合成的限速酶。

有关BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症 B（HPABH4B）和常染色体隐性多巴反应性肌张力障碍伴或不伴高苯丙氨酸血症、由 GCH1 基因纯合或复合杂合突变引起的等位基因疾病的讨论，请参见233910。

Segawa 综合征（ 605407 ）的常染色体隐性遗传形式是由酪氨酸羟化酶基因（TH; 191290 ）中的突变引起的。

▼ 说明

常染色体显性多巴反应性肌张力障碍（DRD）的特征是全身性肌张力障碍、症状的昼夜波动和对左旋多巴的显着治疗反应。临床范围可以从细微的神经系统体征和症状（例如，异常书写测试）到骨科体征（例如，马蹄内翻）、帕金森症，甚至精神症状（Steinberger 等人的总结，2007 年）。

▼ 临床特点

濑川等人（1976）报道了 6 个家庭中的 9 名患者的姿势和运动障碍显示出明显的昼夜波动。在 1 至 9 岁之间隐匿地出现肌张力障碍的姿势或一侧肢体的运动。所有肢体均在发病后 5 年内受累。躯干的扭转是不寻常的。未见僵硬、静止性震颤或小脑、锥体和感觉改变，智力正常。入睡后症状明显减轻，到晚上逐渐加重。

艾伦和克诺普（1976）观察了一个家庭，其中 3 名女性患有多巴反应性肌张力障碍：先证者、她的祖母和她的侄女。先证者的父亲在 34 岁时去世。先证者在 6 岁时出现步态障碍（“用脚掌走路”），10 岁时手震颤。11 岁时进行了跟腱切断术。在她 30 多岁时，L-出现了显着改善。多巴和抗胆碱能药物。祖母在 13 岁时开始颤抖。手指屈曲肌张力障碍和面部表情固定在 54 岁时很明显。她在 64 岁后不能动弹，卧床不起，80 岁去世。报告时 15 岁的侄女表现出右手肌张力障碍和长期步态障碍。左旋多巴导致改善。168100），尼加德等人（1988）得出结论，他们患有多巴反应性肌张力障碍。

Nygaard 和 Duvoisin（1986）研究了一个患有锥体外系疾病的家庭，其特征是儿童时期发病的下肢和轴向肌张力障碍，然后是帕金森综合征。对左旋多巴治疗的显着反应和成年期的最小进展是特征。de Yebenes 等人描述的一个家庭（1988）儿童时期出现多巴反应性肌张力障碍，涉及腿部、步态和平衡。帕金森病症状和特征的昼夜波动很常见。尼加德等人（1990）描述了这个英国/美国大家庭的临床表现谱。左旋多巴治疗几乎完全改善了肌张力障碍。在这个家族中，肌张力障碍基因的外显率估计为 35%。四名携带肌张力障碍基因的人（2 名受影响和 2 名专性基因携带者）在晚年表现出帕金森病。比一般人群略高的频率表明帕金森症是这种疾病的一种表现。

在一项对 66 名 DRD 患者的研究中，包括 47 名家族性疾病和 19 名散发性疾病，Nygaard 等人（1991）发现左旋多巴是最有效的治疗方法，其良好的反应持续时间长达 10 至 22 年。作者指出，帕金森病特征的共存和对左旋多巴的显着反应是 DRD 的两个临床特征，将其与其他形式的特发性扭转性肌张力障碍区分开来。此外，左旋多巴反应性的持续性质，没有帕金森病中通常发生的治疗并发症（衰减、“开-关”和不可预测的剂量反应），将 DRD 与儿童期肌张力障碍的其他原因区分开来-帕金森症，如脑瘫或痉挛性双瘫。

哈伍德等人（1994）描述了一个家族，其中 4 代的 6 名成员患有多巴反应性肌张力障碍。该疾病在儿童时期表现为腿部肌张力障碍，发展为帕金森综合征和假锥体束功能障碍，或在成年后出现帕金森综合征和假锥体束体征。假锥体征包括过度的腱反射和足底伸肌反应。值得注意的是，在 3 名儿童发病的家庭成员中，36 至 52 年后小剂量左旋多巴的症状和体征消失了。左旋多巴治疗 15 年后未出现长期副作用。

斯坦伯格等人（1998）证明了表达能力的显着差异，即使在同一家族的受影响成员之间也是如此。虽然他们的一个指示病例从 3 岁起就开始行走困难，并且从 6 岁起就只能坐在轮椅上，但她 43 岁的母亲唯一明显的迹象是她用左手写字时双腿收紧。

布里克等人（1999）报告了一个患有 DRD 的家庭，其中 9 名同胞中有 4 名受到影响；3 名受影响个体的 DNA 可用。出现肌张力障碍时，两姐妹分别为 7 岁和 8 岁。1 中同时出现帕金森综合征，而二姐则发生在 54 岁之后。左旋多巴疗法对两者都有效。在兄弟二人中，肌张力障碍开始于 13 岁和 15 岁。15 岁时，1 个兄弟出现帕金森症（静止性震颤）。两兄弟的肌张力障碍和帕金森症分别在 40 岁和 44 岁自发消失。17 年来，兄弟俩都没有任何症状；帕金森症随后再次出现在他们身上，但左旋多巴得到了显着改善。遗传分析揭示了 GCH1 基因（ 600225.0015 ）中的突变。

哈恩等人（2001）描述了一个具有临床可变神经和精神表现以及 GCH1 基因新突变的家族。先证者是一个小男孩，患有可变的足部肌张力障碍和疲劳。发现该家族的另外 11 名成员具有相同的突变，其中 2 名成员未受影响。在 9 名受影响的成员中，存在多种临床表型，包括肌张力障碍、斜颈、深部腱反射活跃和左旋多巴反应性帕金森综合征。在 50% 的受影响家庭成员中发现了临床耳聋。先证者的父亲有长期的焦虑和抑郁史。根据 CSF 分析，Hahn 等人（2001）表明该突变可能会导致大脑多巴胺、血清素和去甲肾上腺素生物合成的缺陷，从而导致精神症状。详细的病史显示，这个家庭有多名成员有精神症状，包括抑郁、焦虑、强迫症和饮食失调。哈恩等人（2001）得出结论，神经精神特征的范围可能与 GCH1 基因的突变有关，应包括在诊断标准中。

柴拉等人（2006）报道了来自爱尔兰的 4 名成年女性同胞患有 DRD，在晚年通过遗传分析证实。所有患者均有儿童期肌张力障碍和锥体束体征，3 例有额外的锥体外系体征，包括震颤、运动迟缓或强直，2 例有小脑功能障碍的明确体征。所有人都有轻微的水平凝视诱发性眼球震颤。左旋多巴治疗导致肌张力障碍和小脑体征的显着临床改善。作者得出结论，一些 DRD 患者可能会出现小脑体征。

Grotzsch 等人（2002）报告了一个患有多巴反应性肌张力障碍的 3 代瑞士家庭，其中 7 名成员肯定受到影响，4 名成员可能受到影响。遗传模式为常染色体显性遗传。先证者是一名 77 岁的女性，她在 3 岁时出现下肢肌张力障碍，导致步态和姿势异常，并在一天结束时恶化。病情恶化，使她只能坐在轮椅上，并出现全身性肌张力障碍和帕金森综合征。左旋多巴治疗明显改善症状。一名受影响患者的脑解剖显示黑质和蓝斑的大神经元严重脱色（低黑色素化），尽管这些神经元的数量似乎未受影响。缺损是不对称的，外侧区域比内侧区域脱色更严重。

▼ 遗传

Segawa 等人家族的谱系模式（1976）与不规则显性遗传一致。

Nygaard 和 Duvoisin（1986）报告了一个家庭，其中包括 5 代受影响的人，这些人以常染色体显性模式男性到男性的遗传实例。

古川等人（1998）发现女性 GCH1 基因突变的外显率是男性的 2.3 倍，但从母亲或父亲那里接受突变的受影响儿童的外显率没有差异。

▼ 测绘

在 3 个家庭的连锁研究中，Nygaard 等人（1993）将 DRD 基因座定位到 14 号染色体。他们发现距离 D14S63 8.6 cM 的最大 2 点 lod 得分为 4.67，并且在间隔 D14S47-D14S52 和 D14S52-D14S63 的最大多点 lod 得分大于 6。多点分析同样支持在这些区间中的任何一个区间定位 DRD。侧翼基因座 D14S47 和 D14S63 定义了一个约 22 cM 的区域，包含 DRD 基因。在附录中，Nygaard 等人（1993）引用的证据支持一个日本家庭、一个大型法裔加拿大家庭和 4 个较小的英国家庭中 DRD 与 14q 的联系。

在Grotzsch 等人最初报道的 DRD 家族中（2002），Wider 等人（2008）对 32 个个体（包括 6 个受影响的家庭成员）进行了连锁分析，发现与染色体 14q 上包含 GCH1 基因的区域存在连锁。

排除研究

Kwiatkowski 等人（1991）在精氨琥珀酸合成酶基因座（ 603470 ）内鉴定了一个高度多态性（GT）n 重复 VNTR ，它对应到 9q34，并用它来研究Nygaard 等人报道的大家族（1990）。他们证明该基因不位于基因组的这个区域，因此不是扭转性肌张力障碍基因座（ 128100 ）的等位基因，该基因座已定位到 9q32-q34。舒巴克等人（1991）排除了多巴胺 β-羟化酶（ 223360 ）和Fletcher 等人（1989）排除酪氨酸羟化酶作为候选基因。尼加德（1993）在他的家族中排除了 TH 基因座，据他说，TH 基因座在他的家族中被 Segawa 排除在外。巴塞洛姆等人（1993）证明了 Segawa 综合征与酪氨酸羟化酶基因的联系。此外，在 1 个有 2 个受影响儿童的家庭中，他们在 TH 基因的外显子 11 中发现了一个点突变，导致氨基酸交换。Gorke 和 Bartholome（1990）提出存在常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的 Segawa 综合征。它是隐性形式，显示与 11 号染色体上的酪氨酸羟化酶基因连锁；见191290.0001和191290.0003。

▼ 命名法

Grotzsch 等人报告的家族中多巴反应性肌张力障碍（2002）最初被认为位于 14 号染色体上与 DYT5 基因座分开的基因座上，并被命名为肌张力障碍-14（DYT14）。更广泛的等（2008）重新研究了Grotzsch 等人报告的家庭（2002）并确定该疾病确实是由 GCH1 基因突变引起的 DYT5。

▼ 病机

在对 DRD 患者的神经病理学检查中，Rajput 等人（1994）发现黑质中多巴胺水平降低的色素减退神经元数量正常，黑质中的 TH 活性和 TH 蛋白水平正常。在纹状体中，没有退化过程的证据，但多巴胺减少（壳核中 8% 的对照和尾状核中对照的 18%），以及 TH 蛋白和活性的降低。作者得出的结论是，多巴胺合成能力紊乱或纹状体多巴胺末端分支减少可能是 DRD 的潜在病理生理学。

在 DRD 中，Nygaard 等人（1993）描述了黑质中黑色素含量减少，神经元细胞计数和形态正常，表明纹状体中多巴胺能神经末梢数量的发育减少。

在 2 例 DRD 患者的神经病理学检查中，Furukawa 等人（1999）发现脑四氢生物蝶呤（BH4）显着减少，脑新蝶呤减少，酪氨酸羟化酶蛋白水平低，这可能是 BH4 缺乏症的继发性。

在多巴反应性肌张力障碍中，女性占 4:1 的优势。一之濑等（1994）发现男性的 GTP 环化水解酶 I 活性高于女性，这可能是疾病发生频率差异的原因。这种疾病特有的昼夜波动可以用四氢生物蝶呤相对较短的半衰期来解释。患者可能以较低的速率合成四氢生物蝶呤，不足以补偿白天辅因子的消耗，从而导致症状在晚上加重。

在对该疾病的详细审查中，Segawa 等人（2003）提出了神经影像学、神经生理学和生化证据，以确认黑质纹状体多巴胺能神经元结构的正常保存。研究结果表明，纹状体多巴胺减少和酪氨酸羟化酶水平降低是常染色体显性 DRD 的主要病理。

▼ 诊断

海兰等人（ 1997 , 1999 ）证明口服苯丙氨酸负荷可以识别有症状和无症状的常染色体显性 GTP 环化水解酶缺乏症基因携带者。与对照组相比，杂合突变患者在加载后血浆苯丙氨酸显着增加。研究结果表明，由于 GCH1 突变导致 BH4 合成缺陷，肝多环芳烃（ 612349 ）活性降低，并表明杂合突变的患者在压力下会出现高苯丙氨酸血症。

▼ 分子遗传学

在患有 DRD 的 4 个家庭的受影响成员中，Ichinose 等人（1994）在 GCH1 基因（ 600225.0001 - 600225.0004 ）中鉴定了 4 个不同的突变。

在 58 名多巴反应性肌张力障碍患者中，Steinberger 等人（2000）在来自 22 个家庭的 30 个个体中鉴定了 GCH1 基因的突变。其中13个突变为家族性，3个为新发突变，6个病例无法确定遗传。由于有或没有 GCH1 突变的患者的 L-DOPA 治疗剂量没有差异，作者认为没有 GCH1 突变的患者的表型可能是由参与多巴胺合成的其他基因引起的。

哈格纳等人（2005）在 23 名患有多巴反应性肌张力障碍的无关个体中的 20 名（87%）中发现了 GCH1 基因突变。两名患者有超过 1 个外显子的大缺失，仅通过定量 PCR 检测检测到。哈格纳等人（2005）指出在 GCH1 基因中报告了 85 种不同的突变。

Steinberger 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）（2007）在患有 DRD 的 3 个无关家族的多个受影响成员中发现了 GCH1 基因中的 3 个不同缺失。先前的分析排除了 GCH1 基因中的单个碱基对变化。研究结果表明，DRD 最有可能是由于 GCH1 基因的单倍体不足，而不是显性负效应。所有患者均表现出 DRD 的特征性体征和症状。

待确认的关联

有关 DRD 与 SOX6 基因变异之间可能关联的讨论，请参见607257.0001。