发作性运动机能障碍 1
发作性运动诱发性运动障碍-1（EKD1），也称为阵发性运动诱发性运动障碍，是由染色体 16p11 上PRRT2 基因（ 614386 ）的杂合突变引起的。
▼ 说明
阵发性运动源性舞蹈手足徐动症（PKC） 是一种常染色体显性神经系统疾病，其特征是突然的随意运动引发的不随意运动的反复和短暂发作。这些发作通常在儿童期或成年早期发病，可能涉及肌张力障碍姿势、舞蹈病或手足徐动症。随着年龄的增长，症状变得不那么严重，并且对卡马西平或苯妥英等抗惊厥药物表现出良好的反应。它是最常见的阵发性运动障碍类型。这种情况经常被误诊为癫痫表现（Chen 等人的总结，2011 年）。
PKC 与良性家族性婴儿惊厥（BFIC2; 605751 ） 和婴儿惊厥和阵发性舞蹈手足徐动症（ICCA; 602066 ）具有一些临床特征，这些都是等位基因疾病。
另见 rolandic 癫痫伴阵发性运动诱发的肌张力障碍和抽筋（ 608105 ），其对应到染色体 16p12-p11.2。
发作性运动诱发性运动障碍的遗传异质性
另见 EKD2（ 611031 ），它对应到染色体 16q13-q22.1。
▼ 临床特点
Weber（1967） 将家族性阵发性肌张力障碍报告为母亲和 3 个儿子的“纯粹实体” 。他声称之前只有 1 个家族被报道过（ Lance, 1963 ），并且这种疾病与家族性阵发性舞蹈手足徐动症不同（参见 PNKD1, 118800 ）。它可能与Smith 和 Heersema（1941）报道的周期性肌张力障碍相同，其中 3 个无关的波兰和立陶宛血统同胞表现出由运动引起的持续时间为 5 到 10 秒的偶发性肌张力障碍运动。Kertesz（1967）称这种情况为阵发性运动源性舞蹈手足徐动症。
古迪纳夫等人（1978）根据阵发性是否由突然运动引起，将家族性阵发性运动障碍分为运动源性和非运动源性两种形式。运动诱发型与非运动诱发型的不同之处在于，在许多情况下发病较晚、发作持续时间较短（通常每天发生）以及对抗惊厥药的良好反应。古迪纳夫等人（1978）指出，也有获得性形式的阵发性运动障碍，例如多发性硬化症、脑瘫或特发性甲状旁腺功能减退症。
Mount and Reback（1940）首次报道的家族是家族性非运动诱发性阵发性运动障碍的一个例子。在家族性非运动诱发型中，运动持续时间较长，发生频率较低，并且很少对抗惊厥药产生反应。
所谓的 PKC 不完全失张力攻击似乎在日语中尤为常见。福田等人（1999）在一个女人、她的兄弟和他们的母亲身上描述了这种形式。这名妇女在 22 岁时首次出现肌肉无力发作，主要发生在她的四肢。肌无力发作在运动原性和持续时间、发作期间意识清晰、对低剂量苯妥英的良好治疗反应和家族性遗传方面类似于 PKC 中发生的舞蹈手足徐动发作。Fukuda 等人报告的所有 3 个人（1999）患有无法解释的高降钙素血症。他们没有被认为患有多发性内分泌肿瘤 IIA（MEN2; 171400 ） 或 IIB（MEN2B; 162300），两者都与高钙素血症有关。
贞松等人（1999）在下肢运动引起的发作期间对 2 名 PKC 患者进行了视频监控 EEG。研究结果强烈表明，病因应被视为不同于反射性癫痫的病因。然而，该谱系中的患者在婴儿期曾经历过全身抽搐；因此，Sadamatsu 等人（1999）不能排除该病症的致癫痫基础的可能性。未发现与 5 个候选区域中的任何一个区域存在关联的证据。
在对原发性肌张力障碍的临床和分子遗传学的全面审查中，Muller 等人（1998）将这种障碍称为肌张力障碍 10，并以Kertesz（1967）和Walker（1981）的报告为例。
在 PKC 患者的广泛连锁研究中，Tomita 等人（1999）报告说，他们的患者中有 42% 在婴儿期有无发热的全身抽搐（参见，例如，BFIC2, 605751）。
史派西等人（2002）报道了一个白人英语家庭，其中 8 名成员患有 PKC 或癫痫发作。4 名患有 PKC 的家庭成员出现了持续时间不到一分钟的舞蹈病发作，4 名家庭成员在没有 PKC 的情况下出现了全身性和/或部分性癫痫发作，其中 2 名患有婴儿性癫痫发作。如果考虑的表型是 PKC 加癫痫发作，则与 16 号染色体存在暗示性连锁。
陈等人（2011）报道了 8 个无关的汉族家庭，通过遗传分析证实了 EKD1（ 614386.0001 - 614386.0003 ）。每个家族的遗传模式与常染色体显性遗传一致。详细描述了1个家庭的先证者。他在 6 岁时开始出现头部和手臂肌张力障碍的姿势，通常由快速站立引起。这种情况每天最多发生 10 次，持续约 5 到 10 分钟。大脑 MRI 和 EEG 在 9 岁时正常。卡马西平治疗导致症状完全消退。
▼ 临床管理
在 2 阶段研究中，Li 等人（2013）发现，由于 PRRT2 基因突变而患有 EKD1 的 25 名患者中的所有（100%） 对卡马西平治疗反应良好，而 33 名不携带 PRRT2 突变的具有相似表型的患者中有 31 名（94%）或仅对这种药物有部分反应。该研究提供了 IV 级证据，证明由于 PRRT2 突变和对卡马西平的反应，EKD1 患者的基因型和表型之间存在相关性。
▼ 遗传
Goodenough 等人提出了常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传模式（1978）。被解释为常染色体隐性遗传的病例可能是受影响的父母或新突变的外显率降低的情况。常染色体显性遗传在家族性非运动基因形式中已经确立。
贞松等人（1999）研究了一个谱系，其中 3 代 5 名成员有 PKC；第二代1人未受影响。
▼ 测绘
富田等人（1999）对 8 个患有 PKC 的日本家庭进行了全基因组连锁分析。两点连锁分析在标记 D16S3081 处提供了 10.27 的最大 lod 分数（重组分数为 0.00；外显率为 0.7），并且在 D16S3080 处计算出标记子集的最大多点 lod 分数为 11.51（外显率为 0.8）。单倍型分析定义了 D16S3093 和 D16S416 之间约 12.4 cM 区域内的疾病基因座。含有 D16S3093 和 D16S416 的 P1 衍生人工染色体克隆分别通过 FISH 定位到 16p11.2 和 16q12.1。因此，在研究的 8 个家族中，PKC 临界区（PKCCR） 的染色体位置是 16p11.2-q12.1。Bennett 等人，2000 年）。
富田等人（2002）表明湿耳垢（ 117800 ） 在 8 个日本家庭中与 PKC 共分离，并且确实对应到 16 号染色体的同一区域。
菊池等人（2007）报道了 4 个新家族，其中共有 16 名成员具有常染色体显性 PKC。单倍型分析表明，受影响的个体在 D16S3131 和 D16S408 之间共享一个 24-cM 片段。对这 4 个家族和另外 3 个 PKC 家族中 PKCCR 内 157 个基因的编码区的分子分析未显示任何明确的致病突变。
遗传异质性
史派西等人（2002）报道了一个 3 代白人英国家庭，其中 4 个人以常染色体显性模式遗传了 PKC。发病年龄为 6 至 13 ，肌张力障碍发作仅持续 5 至 20 秒。没有人患有癫痫症或偏头痛。三名患者在 28 至 31 岁时显示出 PKC 缓解。连锁分析排除了 16 号染色体的着丝粒周围区域，表明遗传异质性。
▼ 细胞遗传学
Lipton 和 Rivkin（2009）报道了一名 17 岁男孩，他有卡马西平反应性阵发性运动机能障碍、可能的婴儿发作性惊厥和语言学习障碍病史，表现为急性发作的步态共济失调。发病前运动发育正常。神经系统检查显示帕金森症的特征，包括面部蒙面、韵律单调和所有 4 条肢体的自发运动减少，起始不良。还存在轻度锥体外系强直、上肢齿轮转动和躯干不稳定。脑部MRI显示轻度小脑萎缩。染色体微阵列分析检测到染色体 16p11.2 上的 544 kb 从头缺失。用左旋多巴治疗导致帕金森症的快速消退。立顿和里夫金（2009） 注意到在这种情况下通常不描述帕金森病，并表明多巴胺能神经传递障碍可能是这种疾病的基础。
▼ 分子遗传学
在 8 个不相关的汉族家庭的受影响成员中，有偶发性运动诱发性运动障碍-1，Chen 等人（2011）在 PRRT2 基因（ 614386.0001 - 614386.0003 ） 中鉴定了 3 个不同的杂合截短突变。第一个突变是通过对具有 17 个受影响个体的 4 代大家族进行外显子组测序发现的。发现该蛋白质在小鼠发育中枢神经系统的各个区域高度表达。PRRT2 截短形式在 COS-7 细胞中的表达显示细胞质中截短蛋白质的膜靶向和定位丧失，表明蛋白质功能中断。
Wang 等人在 2 个具有 EKD1 的汉族大家族中使用外显子组测序和连锁分析的组合（2011）孤立并同时鉴定了 PRRT2 基因中的 2 个不同杂合截断突变（分别为649dupC；614386.0001和614386.0009），它们与每个家族的表型完全分离。每个家庭中的两名患者还患有婴儿惊厥和舞蹈手足徐动症（ICCA; 602066 ），表明存在家族内变异性。对另外 3 个具有 EKD1 的汉族家庭的分析显示，2 个携带 649dupC 突变，1 个具有不同的 PRRT2 突变（ 614386.0010 ）。
梅内雷特等人（2012）鉴定了 PRRT2 基因中的杂合突变（参见，例如，614386.0001；614386.0011 - 614386.0012） 34 名欧洲血统患者中有 22 名（65%） 患有 EKD1（20 名患者）或 ICCA（2 名患者）。在 14 例家族性病例中的 13 例（93%） 和 20 例散发病例中的 9 例（45%） 中发现了突变。有证据表明不完全外显。最常见的突变是 649dupC，在 22 名具有 PRRT2 突变的患者中的 17 名中发现，尽管这不是由于创始人效应。与没有 PRRT2 突变的患者相比，有突变的患者的发病年龄略早（中位年龄分别为 15 岁和 9 岁），但除此之外，两组之间没有表型差异。大多数突变导致过早终止，导致Meneret 等人（2012）表明这些疾病是由 PRRT2 单倍体不足引起的。
小野等人（2012）在 15 个患有 EKD1 的日本家庭中的 14 个中发现了 649dupC 突变，其中一些家庭还患有 ICCA，在 2 个患有 BFIS2 的日本家庭中发现了 649dupC 突变。该突变显示在至少 1 个家族中从头发生，表明它是一个突变热点。即使在同一家族内，EKD1、ICCA 和 BFIS2 也与突变分离。研究结果表明，所有 3 种疾病都是等位基因的，很可能是由相似的机制引起的。在 1 个家庭中，一对日本母女均携带杂合突变（Q250X；614386.0015）。母亲患有 EKD1，她的女儿患有 BFIS2。
▼ 群体遗传学
阵发性运动诱发性运动障碍是最常见的阵发性运动障碍类型，每 150,000 人中就有 1 人患病（Chen et al., 2011）。
