肌张力障碍肌肉畸形 4

有证据表明常染色体显性扭转性肌张力障碍 4（DYT4）是由染色体 19p13 上的 TUBB4A 基因（ 602662 ）中的杂合突变引起的。

TUBB4A 基因的突变还可导致髓鞘形成性脑白质营养不良-6（HLD6; 612438 ），这是一种更严重的疾病。

▼ 说明

肌张力障碍 4，也称为耳语性发声障碍，是一种常染色体显性遗传性神经系统疾病，其特征是在 20 至 30 岁间出现进行性喉部发声困难，随后累及其他肌肉，例如颈部或四肢。一些患者出现共济失调步态（Hersheson 等人的总结，2013 年）。

▼ 临床特点

帕克（1985）描述了一个广泛的澳大利亚亲属，其中的人经过 4 代，其中有五分之一的人患有扭转性肌张力障碍，主要表现为耳语性发声障碍。情绪激动时能大喊大叫，酒后沟通无障碍，睡梦中也能正常说话，但在大多数情况下，他们试图说话时，只能发出微弱的耳语。这种疾病有时会发展到受影响的人在尝试说话时无法发出声音。在某些人中，耳语性发声障碍作为一种孤立的特征在整个生命中持续存在，但更常见的是最初表现为“表现极其多样的更普遍的疾病”。一名患有不自主运动的活着的受影响者有典型的特发性肌张力障碍变形肌的表现。至少有 3 名已故成员被诊断出患有亨廷顿病。其他人有孤立的肌张力障碍特征，特别是斜颈和痉挛性发声困难。亲戚中有一个患有威尔逊病的兄弟姐妹（277900）。威尔逊病在同一家族中的发生可能是巧合。艾哈迈德等人（1993）提供了Parker（1985）报告的家族的后续行动，其中包含 5 代受影响的成员。症状的发作时间从 13 岁到 37 岁不等。

威尔科克斯等人（2011）提供了Parker（1985）报告的另一个家庭后续行动。受影响的家庭成员往往有瘦脸和身体习惯，甚至在出现任何言语或吞咽问题之前。痉挛性发音困难发作后不久，脸颊凹陷，下脸逐渐变细到下巴，舌头运动迟缓，运动模式不佳，嘴巴张开。所有患者都有喉内收肌发声困难，对酒精有反应。一些患者出现全身性肌张力障碍或不寻常的“爱好马步态”，包括脚趾走路、双腿僵硬和跳跃步态。脑部MRI无异常。

▼ 遗传

Parker（1985）报道的患有肌张力障碍的澳大利亚家庭的谱系模式与常染色体显性遗传一致。艾哈迈德等人（1993）指出，家庭中没有发生男性对男性的遗传。在 40 岁以上患者的后代中，受影响的受试者与未受影响的受试者的比例为 21:31（受影响的 40.4%）。22 名受影响成员中有 9 名是男性。只有 2 个男性有孩子：2 个儿子和 4 个女儿，其中只有 1 个女儿受到影响。

▼ 测绘

通过对大家族与 DYT4 的连锁分析，最初由Parker（1985）报道，Hersheson 等人（2013）发现rs12977803和rs2303099 之间与染色体 19p13.12 存在联系（最大多点对数得分为 6.33）。

▼ 分子遗传学

在最初由Parker（1985）报道的具有肌张力障碍和威尔逊病的英国和澳大利亚血统的大型多代家庭成员中，Wilcox 等人（2011）确定了 ATP7B 基因（ 606882 ）中的突变，从而解释了该家族中的威尔逊病表型。ATP7B 突变与肌张力障碍表型不分离，证实了该家族中有 2 种遗传疾病。

在最初由Parker（1985）报道的肌张力障碍的受影响家庭成员中，Hersheson 等人（2013）在 TUBB4A 基因（R2G; 602662.0001 ）中发现了杂合突变。通过连锁分析和外显子组测序发现的突变在几个大型对照数据库中都没有发现，并且与家族中的肌张力障碍分离。Yen 等人以前的定点诱变研究（1988）已经表明 TUBB4A 的 MREI 域中的突变，包括 R2G，废除了 TUBB4A 的自动调节能力，这可能会影响微管蛋白亚基的平衡并干扰正确的组装。研究结果表明细胞骨架在肌张力障碍发病机制中的作用。

孤立和同时，Lohmann 等人（2013）在最初由Parker（1985）报道的具有 DYT4 的家族的受影响成员中发现了 TUBB4A 基因中的杂合 R2G 突变。该突变是通过全基因组连锁分析结合基因组测序在 2 个家庭成员中发现的。该突变由 Sanger 测序证实，与家族中的疾病分离，并且不存在于 1,000 条对照染色体或 Exome Variant Server 数据库中。与对照相比，来自 1 个突变携带者的原代细胞显示出突变 TUBB4A mRNA 水平降低，这表明发病机制涉及 TUBB4 水平降低。在 394 名不相关的肌张力障碍患者中筛查 TUBB4A 基因揭示了不同的杂合错义变异（A271T;602662.0003 ）在一名 60 岁出现痉挛性发声困难的女性中；没有进行该变体的功能研究。

▼ 历史

艾哈迈德等人（1993）在最初由Parker（1985）报道的大型澳大利亚谱系中进行了连锁研究，并排除了 9q 上负责基因座（此处用符号 DYT4）的位置（参见 DYT1, 128100）。使用位于威尔逊病基因座侧翼的标记对连锁的研究同样产生了阴性结果，因此排除了该疾病是由 WND 基因座的等位基因引起的可能性。

在Parker（1985）报道的肌张力障碍家庭中，Jarman 等人（1999）排除了与染色体 8 和 18 上选定标记的连锁。