路易体痴呆症

路易体痴呆（DLB）可由 α-突触核蛋白（SNCA; 163890 ）或β-突触核蛋白（SNCB; 602569 ）基因突变引起。

家族性帕金森病-1（PARK1; 168601 ）与 SNCA 基因突变有关。

APOE 基因的 ε-4 等位基因（ 107741 ）和细胞色素 P-450 单加氧酶CYP2D6 基因的 B 等位基因（ 124030 ）也与 DLB 相关。

已在 1 名 DLB 患者中鉴定出朊病毒蛋白基因（PRNP；参见176640.0017）中的突变。一些诊断符合路易体病或痴呆症的患者在 LRRK2 基因（ 609007 ）中有突变，这与帕金森病-8（PARK8; 607060 ）（ Giasson et al., 2006 ; Ross et al., 2006 ）相关.

一个 PSEN2 基因（ 600759.0009 ）突变的家族，通常与阿尔茨海默病-4（AD4；606889 ）相关，其临床和神经病理学发现与 DLB 一致（ Piscopo 等，2008 ）。

▼ 说明

路易体痴呆（DLB）是一种神经退行性疾病，其临床特征为痴呆和帕金森症，通常伴有认知功能波动、幻视、跌倒、晕厥发作和对抗精神病药物的敏感性。在病理学上，路易体的存在模式比通常在帕金森病中观察到的更广泛（见 PD；168600）。阿尔茨海默病（AD；104300 ）相关的病理和海绵状变化也可能出现（McKeith 等人，1996 年；Mizutani，2000 年；McKeith 等人，2005 年）。

▼ 临床特点

石川等人（1997）报道了 2 个无关家族的家族性常染色体显性弥漫性路易体病。家族A中4例3代以上患者出现帕金森综合征、垂直眼受限、进行性痴呆、妄想或幻视。其中两名患者出现了抗精神病药恶性综合征（NMS）。家庭 S 有 3 名受影响的成员超过 3 代。其中一个进行了详细检查，表现为帕金森病和进行性痴呆，后来发展为 NMS。在Ishikawa 等人报道的 S 家族成员中（1997），石川等人（2005）在 PSEN1 基因中发现了一个突变（ 104311.0032）。在 SNCA 基因中没有发现突变。表型是 DLB 和阿尔茨海默病伴痉挛性下肢轻瘫（ 607822 ）之间的重叠。

丹森等人（1997）报道了 2 个近亲家庭的 3 代连续 10 名路易体病患者。表型是可变的：4 名患者仅表现出帕金森病特征，3 名患者仅患有痴呆症，3 名患者同时患有帕金森综合征和痴呆症。平均发病年龄为 62 岁。连锁研究尚无定论。

若林等人（1998）描述了一个患有帕金森症和迟发性痴呆的日本家庭。先证者在 61 岁时患上帕金森症，随后在 67 岁时患上痴呆症。她的叔叔，也是她的丈夫，在分别患有 7 年和 5 年的帕金森症和痴呆病史后于 78 岁去世. 她的 2 个儿子分别在 39 岁和 28 岁出现了类似的帕金森综合征，并且还患有晚发性痴呆症。先证者、她的叔叔和他们的一个儿子的载脂蛋白E基因型为E3/4，另一个儿子的载脂蛋白E基因型为E4/4。作者得出结论，这代表了常染色体显性遗传的弥漫性路易体病。

大原等人（1999）介绍了一个家族性痴呆病例，其中 3 个同胞的路易体由第一表亲父母所生，他们表现出进行性痴呆并伴有以构音障碍、失语症和找词困难为特征的进行性语言障碍。两兄弟表现为帕金森综合征和波动的认知。姐姐和其中一个兄弟也出现了幻视。在 α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890 ）、parkin 基因（PARK2; 602544 ）或泛素羧基末端酯酶 L1 基因（UCHL1; 191342 ）中未发现突变。

Graeber 和 Muller（2003）对 DLB 进行了综述，他们指出这是继阿尔茨海默病之后第二大最常见的退行性痴呆症。临床上，DLB与阿尔茨海默病的不同之处在于疾病症状容易波动，患者经常出现幻视，但短期记忆相对保留。多达 70% 的患者患有帕金森综合征，多达 50% 的患者对安定药的锥体外系副作用敏感。Graeber 和 Muller（2003）认为 DLB 是一种复杂的疾病，遗传和环境因素都参与了发病机制，就像许多常见疾病一样。

大竹等人（2004）报道了一名患有 DLB 和 SNCB 基因突变的患者（ 602569.0002 ）。他现年 64 ，有 3 年轻度痴呆和笔迹恶化的病史。他的额叶受累表现为执行和语言功能障碍。后来他患上了抑郁症、运动性失用症、帕金森症以及视听幻觉。神经病理学检查显示海马体、杏仁核和黑质中存在广泛的路易体。几个家庭成员受到或可能受到常染色体显性遗传模式的影响。

病理结果

Khachaturian（1985）对患有痴呆症的老年人进行了一系列尸检，发现继阿尔茨海默病的老年斑和神经原纤维缠结之后，第二种最常见的病理是在皮层下和皮层区域发现的路易小体。患有这种“路易体痴呆”的患者也有足够数量的海马和新皮质老年斑，以满足阿尔茨海默病的诊断标准。汉森等人（1990）将此类患者称为“阿尔茨海默病路易体变异”。术语“弥漫性路易体病”专用于脑干和皮质路易体但老年斑数量不足以满足阿尔茨海默病诊断标准的患者。

若林等人（1998）报道，他们的 2 名患者的病理检查显示脑干路易体明显的神经元丢失、色素核、大量皮质路易体和泛素阳性海马神经突。Ishikawa 等人研究的 1 名患者的脑部检查（1997）显示神经元丢失伴随神经胶质增生和大脑皮层和脑干中的许多路易小体。Denson 等人报告的亲属中有一名受影响的个体（1997）显示神经元丢失和神经胶质增生以及整个大脑皮层和脑干的许多路易小体。存在神经原纤维缠结和神经炎斑块，但很少见。Ohara 等人报告的先证者的神经病理学（1999）显示大脑皮层和脑干中有许多路易小体，没有神经原纤维缠结或神经炎斑块。

奥比等人（2008）报道了日本 PD 和迟发性痴呆患者的神经病理学发现，该患者是 SNCA 基因重复的杂合子（ 163890.0005 ）（ Nishioka et al., 2006）。患者在 47 岁时出现经典的左旋多巴反应性帕金森病。60 岁时开始出现记忆丧失、视幻觉和进行性认知能力下降。脑部 MRI 显示两侧颞叶内侧萎缩，单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显示额颞叶和枕叶灌注不足。他后来卧床不起，死于肺炎，享年 67 岁。尸检显示额叶轻度萎缩，黑质和蓝斑严重脱色。在黑质、蓝斑、迷走神经的背侧运动核、杏仁核和海马的 CA2/3 中注意到严重的神经元丢失。SNCA 免疫染色显示大脑皮层、海马和脑干中存在多个路易小体。

弥漫性路易体病伴凝视麻痹

Lewis 和 Gawel（1990）以及Fearnley 等人（1991）各自提交了一份病例报告，其中一名患有痴呆症和帕金森症的患者（71 岁和 76 岁）也出现水平和垂直核上性凝视麻痹，提示进行性核上性麻痹（PSP；601104）的初步诊断。两种病例的病理诊断均显示弥漫性路易体病，在被认为与凝视控制相关的区域有路易体。

德布鲁因等（1992）报道了一名有帕金森综合征家族史的 67 岁男性，他表现为核上性凝视麻痹，后来发展为帕金森综合征和精神障碍。最初诊断为 PSP，但死后病理检查显示弥漫性路易体病，新皮质和脑干中有多个路易体，以及较少数量的神经炎斑块和神经原纤维缠结。

布雷特等人（2002）报道了 2 名 60 多岁的同胞患有以帕金森症、痴呆和幻视为特征的疾病，并逐渐发展为无行为能力。一名患者表现出垂直核上性凝视麻痹，另一名患者无法进行测试。两个病例的病理检查均显示弥漫性路易体病，后连合、内侧纵束的延髓间质核和 Cajal 间质核发生变化，这些区域支持垂直凝视。

▼ 诊断

国际痴呆症联盟于 1995 年制定了 DLB 的临床和病理诊断指南。导致痴呆的精神障碍是中心核心特征，认知功能波动、视幻觉和帕金森症的运动特征是其他关键症状。脑干或皮质路易体是唯一的基本病理特征，尽管也可能存在其他病理变化（McKeith 等，1996）。该指南于 2005 年更新（McKeith 等人，2005 年），包括睡眠障碍、抗精神病药敏感性、功能性神经影像学纹状体多巴胺转运蛋白活性降低和病理分级。

▼ 病机

在路易体疾病中，包括伴有或不伴有痴呆的帕金森病、伴有路易体的痴呆和伴有路易体病理的阿尔茨海默病，α-突触核蛋白在神经元中聚集为路易小体和路易神经突。相比之下，在多系统萎缩（ 146500 ）中，α-突触核蛋白主要以胶质细胞质内含物（GCI）的形式积聚在少突胶质细胞中。彭等人（2018）据报道，GCIs 和路易小体中的病理性 α-突触核蛋白在构象和生物学上是不同的。GCI-α-突触核蛋白形成的结构更紧凑，在播种 α-突触核蛋白聚集方面比路易体 α-突触核蛋白强约 1,000 倍，这与多系统萎缩的高度侵袭性性质一致。GCI-α-突触核蛋白和路易体 α-突触核蛋白在 α-突触核蛋白病理学中没有表现出细胞类型偏好，这就提出了一个问题，即为什么它们在路易体病与多系统萎缩中表现出不同的细胞类型分布。彭等人（2018）发现少突胶质细胞，而不是神经元，将错误折叠的 α-突触核蛋白转化为 GCI 样菌株，突出了不同的细胞内环境产生不同的 α-突触核蛋白菌株的事实。此外，GCI-α-突触核蛋白在神经元中遗传时保持其高播种活性。因此，α-突触核蛋白菌株由错误折叠的种子和细胞内环境决定。

▼ 分子遗传学

SNCA基因

扎兰兹等人（2004）报道了一个西班牙家庭患有常染色体显性遗传性帕金森病和路易体痴呆，使用严格的标准进行诊断。神经病理学检查显示路易体在皮层和皮层下区域弥散分布。分子分析确定了与疾病表型共分离的 SNCA 基因（ 163890.0004 ）中的突变。扎兰兹等人（2004）指出，因为 PD 和 DLB 之间存在临床和病理重叠，这两种疾病之间的区别和/或关系很难辨别。

在Ishikawa 等人报告的 1 个日本家庭的受影响成员中（1997）早发性帕金森综合征和痴呆症，Ikeuchi 等（2008）确定了 SNCA 基因的重复（ 163890.0005 ）。3 名患者的重复是杂合的，1 名患者的重复是纯合的，有 4 个 SNCA 基因拷贝。整个复制片段跨越 5 Mb，包括至少 10 个相邻基因。纯合子患者发病较早，死亡较早，认知障碍更严重。

内山等人（2008）报道了日本母子的 SNCA 基因重复与帕金森症和痴呆症的可变特征相关。儿子在 40 多岁时患有明显的帕金森病，几年后出现波动性认知能力下降、幻视和语言流畅性缺陷。这位母亲后来在 72 岁时出现记忆障碍和波动的认知缺陷。随后，她出现了轻度帕金森综合征和幻视。PET 研究表明，两名患者的大脑都存在弥漫性低代谢症，并延伸至母亲的枕部视觉皮层。内山等人（2008）指出，儿子和母亲的诊断分别与 PD 痴呆和路易体痴呆相一致。

SNCB基因

在 2 名与路易体无关的痴呆患者中，其中 1 名有该病的家族史，Ohtake 等人（2004）在 SNCB 基因（ 602569.0001 ; 602569.0002 ）中鉴定了 2 个不同的杂合突变。大竹等人（2004）假设 SNCB 的改变可能会削弱其对有毒 α-突触核蛋白原纤维形成的正常抑制作用，从而间接促成疾病的发病机制。

PRNP基因

Koide 等人，一名 55 岁的男性患有缓慢进行性痴呆、构音障碍、步态障碍和僵硬，但没有肌阵挛或脑电图异常（2002）在 PRNP 基因（M232R; 176640.0017 ）中发现了一个 meta232 到 arg 的杂合突变。该患者初步诊断为克雅氏病（CJD; 123400 ）。然而，死后脑部检查显示黑质和大脑皮质中有许多路易小体，并且缺乏朊病毒蛋白免疫反应性，最终诊断为路易小体痴呆。

基因关联

加拉斯科等人（1994）分析了 74 名阿尔茨海默病患者、40 名阿尔茨海默病路易体变异体患者和 8 名弥漫性路易体病患者的载脂蛋白 ε-4 等位基因（APOE4）的频率。APOE4 等位基因频率在纯阿尔茨海默病中为 39.6%，在阿尔茨海默病路易体变异体中为 29%，在 8 名弥漫性路易体病患者中仅为 6.25%。加拉斯科等人（1994）认为这进一步支持了他们的结论，即路易体变异型痴呆是由阿尔茨海默病病变引起的，而弥漫性路易体病痴呆的原因是不同的。

斋藤等人（1995）在由所有白种人样本组成的尸检系列中分析了异喹啉 4-羟化酶（CYP2D6; 124030.0001 ）的等位基因频率。其中 44 人患有路易体痴呆，他们将其定义为符合阿尔茨海默病的神经病理学标准，至少有 1 个路易体，并且主要临床表现是痴呆而不是帕金森病。此外，有 83 名对照组患有纯阿尔茨海默病，37 名对照组患有痴呆症而没有阿尔茨海默病。路易体痴呆的 CYP2D6B 等位基因频率为 0.307，远高于纯阿尔茨海默病的 0.163 等位基因频率和非阿尔茨海默病痴呆的 0.122 频率。斋藤等人（1995）表明 CYP2D6B 等位基因是路易体病的危险因素，这可能具有治疗意义。

拜尔等人（2008）在患有 4 种疾病的患者的额叶皮质中发现 SNCA、PARK2 和 Synphilin-1（SNCAIP; 603779 ）基因亚型的不同疾病特异性表达：纯路易体痴呆，所谓的“普通”路易体淀粉样蛋白斑块、帕金森病和阿尔茨海默病。数据表明，每种疾病都可以通过其自身的分子机制来表征，不同的分子机制可以导致类似的神经病理学变化的发展。

Goker-Alpan 等人（2006）在35 名患有路易体的痴呆患者中的 8 名（23%）中发现了葡糖脑苷脂酶基因（GBA; 606463 ）的杂合突变。作者推测，突变的 GBA 酶可能会起到不同的、意想不到的作用，这可能有助于突触核蛋白病的发展。在 57 名欧洲路易体痴呆患者中，有 2 名（3.5%），Mata 等人（2008）鉴定出 GBA 基因中的杂合突变：1 名患者具有 L444P 突变（ 606463.0001 ），另一名患者具有N370S 突变（ 606463.0003 ）。作者估计，在欧洲血统的患者中，路易体疾病中 GBA 突变的人群归因风险仅为约 3%。