遗传性良性上皮内病变角化不良

遗传性良性上皮内角化不良症（HBID） 是一种罕见的遗传性疾病，其特征是眼部和口腔粘膜上的斑块升高。球结膜受累，尤其是在鼻部和颞叶边缘区域。与结膜斑块相关的扩张的浅表血管使眼睛整体呈现红色，这就是该疾病的“红眼病”绰号。形态学上，病变由角化不良增生上皮组成。口腔病变通常无症状且可能未被发现，通常表现为厚的、柔软的、白色的丘疹和大小不一的斑块，累及口腔的任何部分。这种情况下的眼部表现的严重程度各不相同，从球结膜上的无症状斑块到角膜完全受累并伴有严重的视力丧失。患者通常会抱怨刺激症状，例如红斑、瘙痒、流泪过多和畏光。症状的急性加重期很常见，尤其是在春季。病变可能在婴儿早期变得明显，并且可能从出生开始。斑块在整个生命中持续存在，有时会进展，但可能会消退（总结由Witkop 等人，1960 年；里德等人，1979 年；和Baroni 等人，2009 年）。

▼ 临床特点

Von Sallmann 和 Paton（1959 年，1960 年）研究了北卡罗来纳州的一个大型三种族近亲分离种群，即所谓的“哈洛瓦印第安人”，他们患有结膜上皮的角化不良。在接受检查的大约 309 人中，74 人受到影响，4 人模棱两可。患者在出生时或出生后不久就出现了严重程度不一的边缘球结膜双侧凝胶状斑块，并持续终生。少数患者有角膜膜或血管化角膜混浊。5 名患者受累的周围结膜活检均显示结膜上皮角化不良和棘皮症。眼部病变总是与口腔粘膜的类似上皮病变相关。

维特科普等（1960）还研究了北卡罗来纳州的三种族分离株，并确定了 83 名受影响的个体。粘膜刺细胞层的特征性组织学变化包括许多圆形、蜡状、嗜酸性细胞，似乎被正常细胞吞噬，呈现细胞内的外观；这些变化在口腔和眼部标本中都能看到。口腔病变与白斑非常相似，不是癌前病变。眼睛病变类似翼状胬肉（见178000）。唯一的症状是角膜受累，导致视力受损。在组织学上，特征性的发现是在口腔和眼部刮除中获得的。外显率约为97%，对生殖健康影响不大。

Yanoff（1968）描述了母女俩的情况。这是Witkop 和 Gorlin（1961）研究的与北卡罗来纳州三种族隔离“哈利瓦印第安人”明显无关的人的病情的唯一报告。然而，Gorlin（1971）指出，Yanoff 的患者实际上与 Witkop 的患者有关（三种族隔离的成员被称为哈利瓦印第安人，因为他们住在北卡罗来纳州的哈利法克斯县和沃伦县。）Shields 等人（1987）描述了一名出生在费城的受累的 37 岁哈利瓦血统妇女。

Sadeghi 和 Witkop（1977）使用透射电子显微镜检查来自一名患有遗传性良性上皮内角化不良症的 16 岁男孩和一名 22 岁女性颊粘膜磨牙区的活检标本。超微结构的发现揭示了一些但不是所有上皮细胞的细胞分化向角化的显着变化。HBID 通过在未成熟的角化不良细胞中存在大量水泡体而与粘膜的其他角化不良病症区分开来；角化不良细胞中张力丝的产生显着增加，密集地填充整个细胞质; 成熟的角化不良细胞中的细胞交叉和桥粒消失；和显着的核变性。

里德等人（1979）研究了 13 名 HBID 患者，所有这些患者的角膜缘附近的球结膜上都有增厚的不透明斑块，这是该疾病的标志；此外，13 人中有 10 人在角膜上有类似的病变。角膜异常有两个明显特征：深的基质血管和增厚的、不透明的、呈凝胶状的单侧或双侧上皮斑块。部分病例角膜上皮轻度异常，其他病例几乎完全受累，4例患者1只眼覆盖视轴。对 5 名患者手术切除的组织进行光学显微镜检查，在所有标本中都显示出相似的特征，粘膜上皮明显增厚，表现出角化过度和棘皮症。与异常上皮相邻的是正常厚度和形态的部分。里德等人（1979）指出，虽然外科手术通常只是暂时的好处，但当慢性上皮斑块显着降低视力时仍建议切除；此外，再生长的趋势可能使临床医生得出结论，病变是恶性的，需要根治性手术，但组织病理学特征是诊断性的，与任何癌前病变或恶性肿瘤不同。

贡博斯等人（1986）报道了一个患有 HBID 的 4 代意大利家庭。先证者是一名65岁的男性，其3个儿子和1个女儿在婴儿期都表现出相似的症状；8 个孙子中有 2 个也受到影响。眼部病变包括明显的结膜充血和凝胶状斑块，类似于 pingueculae，位于鼻和颞结膜上。口腔表现包括柔软的海绵状白色斑块，圆形或线状，存在于口角和口底、牙龈粘膜和舌头腹面。贡博斯等人（1986）注意到女儿主要是口腔受累，2 个孙子孙女，一个 12 岁的女孩和一个 7 岁的男孩，口腔黏膜轻度损伤，结膜充血，流泪和畏光，尤其是在夏季月份。牙龈黏膜碎片的组织学检查显示角化不良、增厚的上皮，细胞与上层的粘附丧失。Malpighian 层中上区域的一些细胞表现出明显的嗜酸性粒细胞增多和早期角化，呈蜡样外观，其中一些细胞还表现出细胞内外观。

贾姆等人（2007）描述了一名 32 岁的巴西男子，他被转诊用于评估双侧后颊粘膜中多处无症状的口腔内白色、粗糙、弥漫、折叠的斑块。他的双眼结膜上也有无症状的红色凝胶状斑块和扩张的血管。口内切口活检显示上皮厚度增加、增生和棘皮症，整个上皮有许多大的空泡细胞。在基底上和浅表上皮中观察到角化不良细胞，一些细胞似乎被周围细胞以细胞内模式吞没，这些发现与 HBID 相容。患者的兄弟有符合 HBID 的眼睛变化，但没有口腔病变。他们的母亲和一个姐姐没有受到影响。他们的父亲去世了。

巴罗尼等人（2009）报道了一名 12 岁的女孩，她有 4 年的无症状软白色斑点病史，在颊粘膜和下唇上聚集成圆形和线性海绵状斑块。没有观察到眼部或相关的皮肤或指甲损伤。粘膜活检显示上皮增厚、明显的角化不良伴表层细胞间粘附减少，以及上皮细胞被其他正常细胞吞噬的细胞内模式。受影响黏膜的 Tzanck 涂片显示上皮细胞的细胞质呈黄橙色棕色烟草样色调（所谓的“烟草细胞”）。对她母亲的检查发现球结膜上有扩张的血管和浅表的凝胶状斑块；一位舅舅和外祖母也有血管扩张，球结膜表面有凝胶状斑块，颊黏膜有白色丘疹。所有受影响的家庭成员均无症状。巴罗尼等人（2009）指出 HBID 口腔病变与白色海绵痣的病变非常相似（见193900），但在后者中没有观察到眼部病变，该病变还涉及外生殖器和直肠。

▼ 测绘

通过 2 个北卡罗来纳州家庭的连锁分析，其中一个最初由Witkop 等人描述（1960 年），后来由Reed 等人研究（1979），Allingham 等人（2001）将良性上皮内角化不良基因座定位于染色体 4q35，峰值 lod 评分为 8.97。分子分析显示，所研究的 2 个大家族中的所有受影响个体都具有 2 个紧密连锁标记 D4S1652 和 D4S2390 的 3 个等位基因，它们对应到 4q35.5 的端粒区域。他们认为这种疾病的病因存在重复。

▼ 分子遗传学

排除研究

在 4 名患有 HBID 的美洲原住民中，Soler 等人（2013）分析了 NLRP1 基因（ 606636 ），发现其中的突变会导致角膜上皮内角化不良和外胚层发育不良（CIDED; 615225 ），但未检测到致病突变。