常染色体显性遗传先天性角化不良 1

常染色体显性先天性角化不良-1（DKCA1）是由染色体 3q26 上端粒酶 RNA 成分（TERC; 602322 ）编码基因的杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性角化不良是一种罕见的多系统疾病，由端粒维持缺陷引起。临床特征变化很大，包括骨髓衰竭、恶性肿瘤倾向以及肺和肝纤维化。并不总是观察到异常皮肤色素沉着、白斑和指甲营养不良的典型临床三联征。其他特征包括头发过早变白、骨质疏松、溢泪、牙齿异常和睾丸萎缩等（Bessler 等人的评论，2007 年和Bessler 等人，2010 年）。

Hoyeraal-Hreidarsson 综合征（HHS）是指 DKC 的临床严重变异，其特征是多系统受累和子宫内早期发病。HHS 患者表现为宫内发育迟缓、小头畸形、发育迟缓、骨髓衰竭导致免疫缺陷、小脑发育不全，有时还有肠病。死亡通常发生在童年时期（Walne 等人的总结，2013 年）。

先天性角化不良和Hoyeraal-Hreidarsson综合征的遗传异质性

先天性角化不良是一种遗传异质性疾病，表现为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和 X 连锁遗传。其他常染色体显性遗传形式包括 DKCA2（ 613989 ），由染色体 5p15 上的 TERT 基因（ 187270 ）突变引起；DKCA3（ 613990 ），由染色体 14q12 上的 TINF2 基因（ 604319 ）突变引起；DKCA4（见615190），所引起的RTEL1基因（突变608833上20q13染色体），DKCA5（268130），所引起的TINF2基因（突变604319上14q12染色体），以及DKCA6（616553），在致突变ACD 基因（ 609377）在染色体 16q22 上。

常染色体隐性遗传形式包括 DKCB1（ 224230 ），由染色体 15q14 上的 NOLA3 基因（ 606471 ）突变引起；DKCB2（ 613987 ），导致染色体 5q35 上的 NOLA2 基因（ 606470 ）发生突变；DKCB3（ 613988 ），由染色体 17p13 上的 TCAB1 基因（WRAP53; 612661 ）突变引起；DKCB4（见613989），由TERT基因突变引起；DKCB5（ 615190 ），由染色体20q13上的 RTEL1 基因（ 608833 ）突变引起；DKCB6（ 616353 ），由染色体 16p13 上的 PARN 基因（ 604212 ）突变引起；和 DKCB7（见616553），由染色体 16q22 上的 ACD 基因（ 609377 ）突变引起。X 连锁隐性 DKCX（ 305000 ）是由Xq28 上的色斑蛋白基因（DKC1; 300126 ）突变引起的。

Hoyeraal-Hreidarsson 综合征是 DKC 的严重临床变异，可由几种不同的 DKC 相关基因突变引起；参见，例如，DKC1（ 300136 ）、TINF2（ 604319 ）、TERT（ 187270 ）和 RTEL1（ 608833 ）。

另见成人发病的端粒相关肺纤维化和/或骨髓衰竭-1 和 -2（PFBMFT1, 614742和 PFBMFT2, 614743），它们分别是由 TERT 和 TERC 基因突变引起的。这些疾病具有 DKC 的一些特征，但发病较晚且没有皮肤异常。与端粒缩短相关的疾病是表型谱的一部分。

染色体 17p13 上CTC1基因（ 613129 ）的突变导致伴有钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC; 612199 ），这是另一种与 DKC 具有重叠特征的端粒相关疾病。

▼ 临床特点

斯科金斯等人（1971）描述了一个黑人家庭，先天性角化不良作为常染色体显性遗传。特征包括皮肤网状色素沉着过度、指甲营养不良、骨质疏松症、口腔黏膜癌前白细胞角化症、指纹缺失、毛发稀疏、牙列不良、泪点缺失、手掌角化过度、贫血、染色体研究中的核内复制和免疫缺陷。皮肤变化是由于黑色素被黑色素细胞释放并被皮肤吞噬细胞吸收。血液学、免疫学和染色体变化与 Fanconi 全血细胞减少症（ 227650 ）相似。三代人受到影响，男性与男性之间的遗传。

网状色素沉着过度通常是先天性角化不良的第一个皮肤表现。色素改变最初可能仅限于颈部、上胸部和四肢的近端部分，但在受影响的区域内，受累始终是弥漫性的。巴塞尔加等（1998）描述了一名患者具有典型的 DKC 弥漫性皮肤体征，并伴有色素沉着过度，沿着 Blaschko 线更为明显。为了解释这种现象，他们假设患者具有常染色体显性遗传类型，并且体细胞中发生杂合性的丧失，从而产生了在胚胎发生过程中沿着这些细胞系迁移的细胞群。沿着 Blaschko 系迁移并表现出增强临床表现的细胞对于缺陷来说是纯合子或半合子的。Happle（1996）提出这种机制是严重节段性病变叠加在常染色体皮肤病如神经纤维瘤病、表皮松解性角化过度或汗孔角化症的较温和、弥漫性表现上的机制。

Vulliamy 等人（2001）报道了一个具有常染色体显性 DKCA1 的大家族。除了白斑、指甲发育不良和网状色素沉着模式外，受影响的个体还有不同的特征，包括过早变白、早期牙齿脱落、骨髓衰竭、肝硬化、肺部疾病和皮肤癌。遗传分析确定了 TERC 基因（ 602322.0001 ）中的杂合缺失。

▼ 遗传

Tchou 和 Kohn（1982）报道了一种假定的常染色体显性遗传形式的 DKC。

在 DKC 的综述中，Davidson 和 Connor（1988）指出 X 连锁隐性、常染色体显性和常染色体隐性遗传模式已经被描述。作者引用了Tchou 和 Kohn（1982）报道的一个家庭，其中 5 名女性受到影响。在这个家族中，发病年龄较晚，特征比 X 连锁型的通常更温和，更不典型，尤其是在 3 名受影响的男性中。戴维森和康纳（1988）得出结论，在有受影响女性的家庭中应该怀疑常染色体遗传。

遗传预期

Vulliamy 等人（2004）证明预期发生在 DKCA1 中，分子基础存在于连续几代的渐进式端粒缩短中。在8个家庭中，这种疾病在后代中变得更加严重。在受影响的父母中，12 人中有 7 人没有症状，年龄从 36 岁到 61 岁不等。在这些情况下，先天性角化不良仅通过鉴定 TERC 突变来诊断；这种疾病的细微迹象往往随后被发现。对于其余 5 位受影响的父母，首次发现疾病特征的中位年龄为 37 岁。在受影响的儿童中，15 人中只有 5 人没有症状；他们的年龄分别为 3、7、11、14 和 20 ，仅通过突变分析得到诊断。对于其余 10 名受影响的儿童，出现症状的中位年龄为 14.5 岁。

▼ 诊断

琼曼斯等人（2012）观察到 2 个受影响的家族成员的血细胞中突变 TERC 等位基因的体细胞逆转，由于种系杂合 TERC 突变，DKCA1 的表现各不相同（ 602322.0011）。在这两种情况下，在有丝分裂重组过程中，逆转是由染色体 3q 的获得性单亲二体（包括 TERC）引起的。在 17 名具有生殖系 TERC 突变的患者队列中发现了另外 4 例血细胞镶嵌反转模式。体细胞嵌合体逆转的患者均未出现骨髓衰竭，并且都存在 TERC 基因的小缺失。研究结果表明，回复性体细胞嵌合是 DKCA1 中的复发事件，这对诊断测试具有重要意义，通常在外周血上进行，并且可能有助于解释该疾病的可变表型。

▼ 病机

在一名女性患者的孤立病例中，Kehrer 等人的年轻父母的女儿（1992）发现皮肤成纤维细胞培养物中染色体断裂、亚二倍体和过早着丝粒分离的频率显着增加。有丝分裂障碍的频率几乎与来自 2 名受严重影响的范可尼贫血患者的培养物中的频率一样大。

戈德曼等人（2008）表征了来自 5 名 DKC 患者的骨髓和外周血的 CD34+ 细胞（ Vulliamy 等，2001 ）在 G-CSF 动员后。与对照组相比，在动员前后，患者的 CD34+ 细胞数量严重减少。与对照组相比，患者细胞的端粒长度也显着缩短；然而，从这些细胞分化成熟谱系并没有受到严重干扰。戈德曼等人（2008）得出的结论是，DKC 中的骨髓衰竭是由于造血干细胞维持自身数量的数量受损造成的，这可能是因为这些细胞由于多代端粒的累积缩短而进入增殖停滞或死亡状态。

▼ 分子遗传学

在具有常染色体显性 DKC 的大谱系中，Vulliamy 等人（2001）将该障碍对应到 30-cM 区域，标记 D3S3725 的 lod 得分为 1.8。TERC 基因对应到 3q21-q28 并被认为是一个可能的候选者，因为已知它与Dykerin（ 300126 ）相互作用，该基因在 X 连锁 DKC（ 305000 ）中发生突变。Vulliamy 等人（2001）鉴定了一个杂合的 821-bp 缺失（ 602322.0001）去除了大家族所有受影响个体中 TERC 的 3-prime 74 碱基。所有未受影响的个体都有 2 个野生型等位基因。第二代临床状态不明的2人中，1人携带突变，年龄37岁。他那一代的其他受影响成员被诊断出年龄在 29 至 48 岁之间。在其他 2 个常染色体显性 DKCA1 家族（分别为602322.0002和602322.0003）中也发现了杂合 TERC 突变。

待确认的关联

有关先天性角化不良和 NPM1 基因种系变异之间可能关联的讨论，请参见164040.0005和164040.0006。

▼ 基因型/表型相关性

与 TERT 或 TERC 突变的患者相比，患有 X 连锁形式的 DKC（ 305000 ）的患者往往有更严重的疾病，发病更早，皮肤粘膜表现的频率更高，后者发病较晚，可能没有皮肤粘膜表现。由于 TERT 或 TERC 突变导致的 DKC 显示遗传预期（Bessler 等人的评论，2007 年）。

Kirwan 和 Dokal（2008）讨论了先天性角化不良的临床和遗传异质性。

▼ 动物模型

霍克迈尔等人（2008）指出，缺乏端粒酶成分的小鼠无法表现出典型的 DKC 表型。他们开发了一种小鼠模型，其中 DKC 的关键特征是由增强的端粒降解诱导的。缺乏保护蛋白成分 Pot1b（ 606478 ）（Pot1b -/-）并且也缺乏 Terc（Terc +/-）的小鼠出现进行性骨髓衰竭、色素沉着过度和指甲异常。在 Pot1b -/- Terc +/- 小鼠中，骨髓衰竭在 4 到 5 个月大时是致命的。

阿马尼奥斯等人（2009）产生了具有短端粒的野生型小鼠。在这些小鼠中，Armanios 等人（2009）确定了与先天性角化不良患者相似的造血和免疫缺陷。先天性角化不良患者有过早衰老综合征，这可能是由端粒酶的 RNA 或催化成分的突变引起的（参见 TERC, 602322和 TERT, 187270）。当端粒短的小鼠杂交时，端粒长度只是逐渐恢复，甚至几代后，端粒短的野生型小鼠仍然表现出退行性缺陷。阿马尼奥斯等人（2009）得出的结论是，他们的发现表明端粒长度是一种独特的遗传性状，并证明短端粒足以调节衰老的退行性缺陷。