遗传性色素异常症 1

有证据表明，遗传性色素异常症（DUH1）是由染色体 6q24 上SASH1 基因（ 607955 ）的杂合突变引起的。

SASH1 基因中的纯合突变导致癌症、脱发、色素恶液质、甲营养不良和角化病（CAPOK; 618373 ）。

▼ 说明

Dyschromatosis genericis hereditaria（DUH）是一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，其特征是形状不规则、无症状的色素沉着过度和色素减退斑疹，出现在婴儿期或儿童早期，广泛分布于躯干、四肢，有时甚至是面部。手掌或脚底受累是不寻常的。有头发和指甲异常的报道，DUH可能与真皮结缔组织、神经组织或其他全身并发症有关（Zhang等，2013总结）。

常染色体显性遗传 SASH1 相关 DUH1 表型的特征是广泛的雀斑伴有斑驳的色素沉着过度和色素减退（Zhang et al., 2017）。

DUH 与遗传性对称性色素异常症（DSH; 127400 ）不同，后者也特别发生在日本和韩国人身上，但表现出色素沉着过度和色素减退斑疹的特征性混合，主要局限于手和脚的背面（Suenaga，1952 年） . 高等人（2005）指出，与 DUH 相关的病变主要出现在生命的第一年内，主要出现在躯干上，而 DSH 的发病年龄约为 6 ，病变主要出现在四肢。

遗传性异色症的遗传异质性

Dyschromatosis genericis hereditaria-2（DUH2; 612715 ）对应到染色体 12q21-q23。DUH3（ 615402 ）是由染色体2q35上ABCB6 基因（ 605452 ）的突变引起的。

▼ 临床特点

帕切科等人（2002）研究了一个拥有多个雀斑的大型 6 代西班牙裔家庭。受影响的家庭成员在整个身体上出现多个 1 到 5 毫米的小色素沉着斑，但不影响掌跖表面。对选定病变活检的组织病理学分析显示，沿真皮-表皮交界处的黑素细胞数量增加。三名家庭成员有未明确的学习障碍，但作者表示，在观察到的受影响家庭成员中，没有证据表明存在 LEOPARD 综合征（见151100）的其他特征。

谢尔曼等人（2015）重新研究了Pacheco 等人描述的家庭（2002）并指出雀斑在暴露在阳光下的区域最为突出。在一些患者中，雀斑覆盖面部、躯干和四肢，而其他受影响的个体则主要在面部和四肢远端出现病变。对患者皮肤活检的分析显示，在色素沉着过度的病变皮肤和非病变皮肤中，每毫米皮肤的黑素细胞数量增加了大约 2 倍；然而，只有病变皮肤的黑色素显着增加。此外，与对照皮肤相比，病变和非病变患者皮肤中的增殖细胞增加了大约 2 倍。

邢等人（2003）报道了来自中国河南和云南省的 2 个大家族，孤立了常染色体显性遗传性皮肤色素异常症：5 代系谱（A 族）和 3 代谱系（B 族）。作者提供的照片显示，受影响个体的躯干和手臂上混合有各种大小的色素减退和色素沉着过度斑疹。一名患者（如图 2A 所示）在整个躯干和手臂以及颈部和面部混合有大小不一的色素减退和色素沉着过度斑疹。足背色素减退和色素沉着斑块的活检显示基底黑色素沉着症和黑色素减少症，与之前在日本患者中的报道相似，这些患者也显示出具有高代谢活性的黑色素细胞数量增加；然而，在这两个中国家庭中，没有一个受影响的成员被发现患有皮肤癌。虽然邢等人（2003）将该疾病指定为 DSH，Miyamura 等人（2003）表明，这些几乎整个身体都表现出色素沉着症的患者实际上患有 DUH。

在Nuber 等人报道的一个患有 DUH的家庭中（2004），男性先证者表现为随机分布的色素沉着过度和色素减退的皮肤病变，形状和大小不一，具有斑驳的外观。光镜和电子显微镜显示活性黑素细胞数量正常，但色素沉着斑和色素减退斑中完全黑化的黑素体数量不同。研究结果被解释为表明 DUH 不是黑色素细胞数量的障碍。

张等人（2016）研究了 2 名有多个雀斑的中国男孩。色素减退斑与雀斑混合在一起，肘部和手脚背有轻度色素异常。受影响皮肤的组织学分析与典型雀斑的特征一致。

王等人（2017）报道了一对有多个雀斑的中国母子。儿子 18 个月大时，额头上有多个“雀斑”；到 10 岁时，病变逐渐增加并扩散到他的全身。两名患者都没有面部畸形、心脏缺陷或精神异常。

钟等人（2019）描述了来自 2 个与 DUH 无关的中国家庭的先证者。第一家庭的先证者是一名 25 岁女性，出生时皮肤色素沉着正常，3 岁时出现雀斑样斑疹，最初出现在躯干，然后扩展到面部、颈部和四肢，有强调暴露在阳光下的区域。在这些区域也发现了色素减退斑块，与色素沉着过度混合在一起。她的母亲和已故的外祖父表现出类似的病变。第二个家庭的先证者是一名 42 岁的男性，具有相似的临床病史，但在 7 个月大时较早出现皮肤病变。色觉障碍随着年龄的增长而发展，到 7 岁时几乎累及他的整个身体，掌跖和粘膜区域不受影响。

▼ 遗传

在Suenaga（1952）报道的一个患有 DUH 的家庭中，连续 4 代都发生了近亲婚姻，这表明常染色体隐性遗传。

努伯等人（2004）描述了一个与常染色体显性遗传相容的家族性 DUH 病例；在 2 例中存在父传子。

▼ 测绘

在来自河南和云南省的 2 个 DUH 的中国家庭中，Xing 等人（2003）发现与染色体 6q24.2-q25.2 连锁的证据，最大多点 lod 得分为 10.64。单倍型分析将基因座置于 10.2 Mb 的间隔内。这两个家族在定义的区域内没有显示出单倍型同一性，这表明这两个家族的起源不同。

在Pacheco 等人先前研究过的具有非综合征性多斑痣的大型西班牙裔家庭中（2002），帕切科等人（2004）进行了成对连锁分析，并在标记 D6S308 和 D6S411 之间的 10-cM 区域，在染色体 6q 上的标记 D6S1654 处获得了 4.129 的最大对数分数。

排除研究

在一个拥有多个 lentigines 的 7 代西班牙裔大家庭中，Pacheco 等人（2002）排除了与2、10、12、17和 19 号染色体的连锁。此外，PTEN（ 601728 ）、NF1（ 162200 ）、STK11/LKB1（ 602216 ）、PRKAR1A（ 601728 ）、和 PTPN11（ 176876 ）基因，以及染色体 2p16 上的“Carney 基因座 1”和染色体 19p13.4 上的“Peutz-Jeghers 基因座 2”均小于 3。

▼ 分子遗传学

通过筛选染色体 6q24.2-q25.2 上 10-Mb DUH 相关区域内的 50 个候选基因，Zhou 等人（ 2013 , 2017 ）鉴定了 SASH1 基因的杂合错义突变（Y551D, 607955.0001 ; L515P, 607955.0002 ; 和 E509K, 607955.0003 ）来自中国云南省和云南2 色病家族（ Henangu 2013 ）和 II）和 1 个美国家庭（家庭 III）。这些突变分别与每个家族中的疾病完全分离，并且在 500 个对照或公共变异数据库中未发现。

在 Pacheco 等人之前研究过的 17 名受影响的西班牙裔大家庭成员中，这些成员的非综合征性多发性雀斑对应到染色体 6q24.2-q25.2 上的 10 Mb 间隔（2002 年，2004 年），Shellman 等人（2015）筛选了候选基因并确定了 SASH1 错义突变（S519N; 607955.0005 ）的杂合性，该突变与疾病完全分离，在 150 个种族匹配的对照或公共变异数据库中未发现。

在 2 个有多个雀斑的中国男孩中，Zhang 等人（2016）筛选了 4 个候选基因并在两者中鉴定了杂合 SASH1 突变：患者 1 中的错义突变（S513R; 607955.0006 ）和患者 2 中的移码突变（ 607955.0007 ）。在 100 个控件中找到。

在一对有多个雀斑的中国母子中，Wang 等人（2017）确定了在母亲中从头出现的 SASH1 错义突变（S507A; 607955.0008 ）的杂合性。作者表示，他们的发现进一步证实了 SASH1 是有或没有色斑病的雀斑表型的致病基因。

在 2 个有 DUH 的中国家庭中，Zhong 等人（2019）筛选了 3 个与色素异常相关的基因，并在两个家族的受影响成员中鉴定了 SASH1 中的杂合错义突变：分别为 Y551H（ 607955.0009 ）和 M595T（ 607955.0010 ）。