LERI-WEILL 骨质疏松症

有证据表明，Leri-Weill 软骨发育不良（LWD）是由假常染色体基因 SHOX（ 312865 ）或 SHOXY（ 400020 ）中的杂合缺陷或 SHOX 下游调节域的缺失引起的。

因为突变发生在性染色体的假常染色体区域，这种疾病的遗传遵循常染色体（假常染色体）显性模式。

▼ 说明

Leri-Weill 软骨发育不良（LWD）是一种显性遗传的骨骼发育不良，其特征是身材矮小、中肢畸形和 Madelung 腕部畸形。虽然这种疾病在两性中都有发生，但女性通常更严重，这可能是由于雌激素水平的性别差异。然而，患有这种疾病的两性的青春期发育和生育能力通常都是正常的（Ross 等人的总结，2005 年）。马德隆腕部畸形包括桡骨远端和尺骨远端和腕骨近端的畸形（Langer，1965）。

另见 Langer mesomelic 发育不良（LMD; 249700 ），一种更严重的表型，由 SHOX 或 SHOXY 基因的纯合缺陷引起。

▼ 临床特点

该障碍首先由Leri 和 Weill（1929）描述。Lamy 和 Bienenfeld（1954）描述了受影响的母子。腓骨均不存在。

Langer（1965）报告了 3 个家庭。前臂畸形包括桡骨弯曲和尺骨远端背侧脱位，导致肘部和腕部活动受限。鲁利尔等人（1968）观察到母亲和 2 个女儿的软骨性骨病。Nassif 和 Harboyan（1970）描述了 2 位患有 Leri 软骨骨病的兄弟，他们也有中耳畸形和传导性听力损失。三姐妹骨骼畸形，听力正常。

达威等人（1982）回顾了来自 8 个家庭的 13 名软骨性骨病患者。由于腿骨缩短，身材适度降低。尺桡骨缩短可能涉及两块骨头或主要涉及桡骨，在这种情况下，可以看到典型的马德隆畸形。半数患者存在胫腓骨不对称，其中 2 名患者严重畸形，与胫骨内翻和长腓骨相关。作者建议在生长期对软骨性骨病患者进行监测，因为四肢特别是腿部的问题可能需要手术来平衡两块骨头的长度。

罗斯等人（2001）研究了确认 SHOX 基因异常的 21 个 LWD 家庭（43 个受影响的 LWD 受试者，包括 32 名女性和 11 名男性，年龄 3 至 56 岁）。在 LWD 受试者中，身高缺陷范围从 -4.6 到 +0.6 SD（平均 +/- SD = -2.2 +/- 1.0）。SHOX 突变的年龄、性别、青春期状态或父母起源对身高 z 得分没有统计学意义的影响。LWD 的身高缺陷约为特纳综合征的三分之二。74% 的 LWD 儿童和成人存在马德隆畸形，女性比男性更常见和更严重。与特纳综合征人群相比，LWD 人群中马德隆畸形的患病率更高。两个人群中抬高角增加、上颚高弓和脊柱侧弯的患病率相似。

在 34 名青春期前基因确诊的 LWD 患者（1 至 10 岁）中，包括 20 名女孩和 14 名男孩，Ross 等人（2005）发现与两性对照（女孩-2.3，男孩-1.8）相比，身高SD评分（SDS）降低。臂展也减少（女孩的 SDS -3.2 和男孩的 -2.3），表明手臂中肢的早期发育。20 名女孩中有 8 名（40%）和 14 名男孩中有 4 名（29%）出现胫骨弯曲。34 名 LWD 个体中有 18 名（53%）存在与马德隆畸形相关的手腕变化。女孩或男孩的骨龄均未显着降低。24 名 1 至 15 岁 LWD 女孩和 76 名特纳综合征女孩的单独比较显示出相似的平均身高缺陷（两组的 SDS -2.7）。这表明 SHOX 单倍体不足是特纳综合征中观察到的大部分身高缺陷的原因。LWD 组有中肢的证据，而 Turner 组不存在。全面的，罗斯等人（2005）得出的结论是，在青春期前的 LWD 女孩和男孩以及特纳综合征女孩中，身材矮小很常见。因此，诊断儿童 SHOX 单倍体不足的临床线索包括身材矮小、四肢短小、腕部变化和胫骨弯曲。没有一个患者接受过生长激素治疗，其中一些患者以前曾被报道过（Ross 等，2001）。

马德隆畸形

Anton 等人提供了对马德隆畸形的完整评论（1938）。Langer（1965）提出，在所有马德隆畸形病例中，大多数都表明软骨性骨病。然而，在一篇综述中，Felman 和 Kirkpatrick（1969）得出结论，身高超过 25% 的患者可能没有软骨骨病，存在不同于软骨骨病的遗传性马德隆畸形，患有孤立性马德隆畸形的患者可能身材矮小，并且胫骨相对于股骨的显着缩短表明软骨骨病。

▼ 遗传

戈普等人（1978）通过 5 代追踪 LWS，并在 14 个实例中观察到男性到男性的遗传。总共有34人受到影响。

利希滕斯坦等（1980）报道了男性对男性的遗传。他们评论说，女性表现出软骨性骨质增生和马德隆畸形；男性只显示后者。达威等人（1982）回顾了来自 8 个家族的 13 名软骨性骨病患者并得出结论，遗传很可能是常染色体显性遗传，但只有 50% 的外显率。Jackson（1985）通过一个家庭的 6 代人追踪了这种疾病，其中有 39 名受影响的人和 12 名男性到男性的遗传实例。一些成员否认女性总是比男性受到的影响更严重的印象。他认为这种疾病比人们普遍意识到的更频繁，前臂与上臂长度的异常低比例可能是一个有价值的诊断线索。

Fryns 和 Van den Berghe（1979）介绍了一名具有典型 Langer 型中小侏儒症（ 249700 ）的男性新生儿。在父母和母系中发现不同程度的马德隆畸形和中节缩短支持了这样的假设，即这种类型的中节侏儒症可能是软骨性骨病纯合状态的临床表现。

鲁比切克等人（2003）建议，由于 SHOX 基因位于性染色体的假常染色体区域，相关表型的遗传传递类型的正确术语应该是“假常染色体显性”、“性染色体显性”或“性染色体显性”。显性的中段发育不良形式。他们表示应相应地更正遗传学文献。

▼ 分子遗传学

可以通过 SHOX 基因的单倍体不足在遗传上定义 Leri-Weill 软骨骨病。贝林等人（1998）和Shears 等人（1998）表明，Leri-Weill 软骨发育不良与 X 和 Y 染色体上假常染色体区域（PAR1）中的 DNA 标记有关。在患有这种疾病的患者中，在 SHOX 基因（ 312865.0002 - 312865.0003 ）中发现了突变。贝林等人（1998）证明了具有 Langer 型中小节发育不良的胎儿中 SHOX 基因的纯合缺失（ 249700 ），这之前被假定为 Leri-Weill 软骨发育不良的纯合形式。

Grigelioniene 等（2000）对 5 名 LWD 患者的 SHOX 基因编码区进行了突变分析，确定了 3 个新突变（ 312865.0004 - 312865.0006 ），包括 2 个错义突变。

胡伯等人（2001）研究了 8 个患有软骨性骨病的家族，发现 5 个家族的 SHOX 基因点突变和 3 个家族的缺失（参见，例如，312865.0007）。结合他们之前的工作结果（Belin 等，1998），具有这种表型的 16 个家族中有 10 个具有 SHOX 基因的缺失，而 16 个中有 6 个具有点突变。

罗斯等人（2003）研究了 2 名患有联合遗传性骨骼疾病的儿童。由于 SHOX 基因缺失杂合性和另一个 SHOX 突变可能杂合性导致 LWD 的兄弟姐妹分别与因 FGFR3 中的 G380R 突变而患有软骨发育不全的女性（ 134934.0001 ）和因FGFR3 基因中的 N540K 突变（ 134934.0010）。他们的 4 个孩子都有 LWD。该妇女的儿子是 SHOX 缺失的杂合子，女儿是 SHOX 缺失和 N540K 软骨发育不全突变的双杂合子。这个孩子同时具有中节和根状体矮小身材。该男子有一个女儿，她是软骨发育不良 G380R 突变的双杂合子，推测是 SHOX 基因突变。她同样具有中节和根状的身材矮小。

Barca-Tierno 等人对来自 12 个西班牙多重家庭的 LWD 或 LMD 的受影响个体进行了研究，其中 2 个先前已被研究过（Sabherwal 等人（2004 年，2004 年））（2011）分别确定了 SHOX 基因中A170P 突变（ 312865.0014 ）的杂合性或纯合性。在所有家族中，A170P 与中肢短缩和马德隆畸形的完全渗透表型共分离。微卫星分析揭示了围绕 SHOX 的共享单倍型，证实了一个共同祖先的存在，可能来自吉普赛人，因为 12 个家庭中有 11 个属于该族群。同一位置的另一个突变 A170D（ 312865.0015），在 2 个与 LWD 无关的非吉普赛西班牙家庭中被发现。

删除 SHOX 下游监管域

Sabherwal 等人（2007）分析了 122 名 LWD 临床表现患者的 DNA，发现 17 名基因内突变和 47 名全基因缺失；进一步筛选确定了 4 个具有完整 SHOX 编码区的家族，他们在 3-prime 假常染色体区域有微缺失，每个家族中与疾病隔离的共同缺失间隔约为 200 kb。比较遗传分析显示该区间内有 8 个高度保守的非编码 DNA 元件（CNE2 至 CNE9），位于 SHOX 基因下游 48 至 215 kb 之间，功能分析表明 CNE4、CNE5 和 CNE9 在发育过程中具有顺式调控活性。鸡胚胎的四肢。Sabherwal 等人（2007）指出，他们的研究结果表明，受影响家族中的缺失区域包含几个不同的元件，这些元件调节发育中肢体中的 SHOX 表达，并指出在具有完整 SHOX 基因的人类中删除这些元件会产生明显与患有SHOX 编码区的突变。

陈等人（2009）分析了 735 名特发性身材矮小（ISS）患者和 58 名 Leri-Weill 综合征患者的性染色体假常染色体区域的拷贝数变异。他们在 ISS 患者的假常染色体区域发现了 31 个微缺失，其中 8 个仅涉及位于 SHOX 基因着丝粒至少 150 kb 的增强子 CNE（CNE7、CNE8 和 CNE9）。在 Leri-Weill 患者中，鉴定出 29 个微缺失，其中 13 个涉及 CNE 并保持 SHOX 基因完整。在 100 个对照中未发现这些缺失。陈等人（2009）得出结论，SHOX 下游区域的增强子缺失是特发性身材矮小和 Leri-Weill 综合征患者生长失败的一个相对常见的原因。

贝尼托-桑兹等人（2012）在 124 名 Leri-Weill 软骨骨质增生先证者中的 19 名（15.3%）和 576 名先证者中的 11 名（15.3%）和 576 名先证者中发现了 SHOX 基因（ 312865.0016 ）下游的假常染色体区域 1（PAR1）中的复发性 47.5-kb 缺失（ 312865.0016 ） 300582 ）（1.9%）。删除不包括当时已知的任何 SHOX 增强子元件。对删除区域的保守性分析，然后进行染色体构象捕获和荧光素酶报告基因检测，证明存在进化保守区域（ECR1），该区域作为一种新的方向和位置无关的 SHOX 增强子。

▼ 细胞遗传学

卡拉布雷斯等人（1999）将 X/Y 易位描述为男孩和他母亲 Leri-Weill 软骨发育不良的明显基础。使用针对 SHOX 和 SRY（ 480000 ）的特异性探针进行的 FISH 分析显示，在衍生物 X 上没有信号，而在母体的正常 X 染色体上检测到 SHOX 的一个信号，在正常 Y 染色体上检测到 SHOX 和 SRY 各一个信号在先证者中。由于骨骼发育不良，男孩在 7 岁时首次接受评估。他的下肢很短。放射学研究显示尺骨和桡骨增大以及膝盖弯曲。一年后，发现桡骨弯曲和尺骨远端脱位。这位 34 岁的母亲身材矮小（150 厘米），桡骨弯曲，尺骨远端双侧半脱位。

斯图皮亚等人（1999）报道了一个表型为 45,X 核型的男孩，他患有软骨骨病。使用 SHOX 和 SRY 探针的 FISH 分析检测到 SHOX 的半合子和 Xp 上 SRY 的存在。分子分析表明，45,X 核型的出现是由于父本减数分裂中的不等交换、SRY 易位到 Xp 以及母本减数分裂或受精卵形成的早期阶段的单独事件导致母本 X 的丢失染色体。

▼ 基因型/表型相关性

席勒等人（2000）研究了来自 18 个不同的德国和荷兰家庭的 32 名 Leri-Weill 软骨发育不良患者，并提供了临床、放射学和分子数据。女性的表型表现通常更严重。在男性中，肌肉肥大是一个常见的发现。作者在所研究的 18 个家族中的 10 个中发现了包含 SHOX 基因的亚显微缺失；缺失大小在 100 kb 和 9 Mb 之间变化，并且与表型的严重程度无关。席勒等人（2000）在研究的近一半（41%）的 LWD 家族中没有检测到 SHOX 突变。

贝尼托-桑兹等人（2005）确定了 12 名 LWD 患者，他们出现了一类新的 PAR1 缺失，不包括 SHOX 基因。在具有 SHOX 缺失的患者和具有此类新 PAR1 缺失的患者之间没有观察到明显的表型差异。研究结果表明 PAR1 中存在 SHOX 转录的远端调控元件，或者，存在明显参与骨骼发育控制的额外基因座。

▼ 诊断

绪方等人（2001）回顾了 SHOX 单倍剂量不足和药物过量的临床特征以及诊断和治疗意义。他们认为，马德隆畸形的识别在 SHOX 单倍体不足的临床诊断中很重要，性腺抑制治疗可以减轻临床特征，包括中段身材矮小。绪方等人（2001）还提出，由于性腺发育不全的个体持续生长至青少年晚期，SHOX 过量会导致四肢长和身材高大。因此，青春期发育不良的身材高大提示 SHOX 用药过量，雌激素治疗可能会改善。绪方等人（2001）得出的结论是，当时的研究表明，SHOX 可作为四肢远端生长板融合和骨骼成熟的抑制因子，抵消雌激素的作用。

在对 140 名特发性身材矮小儿童的研究中，Binder 等人（2003）试图确定 SHOX 突变的流行率，并对此类儿童的单倍剂量不足表型进行公正的表征。由 SHOX 缺失引起的 SHOX 单倍体不足在 3 名先证者（2%）中得到证实，所有先证者都是女性，她们因父本等位基因的缺失而携带了从头缺失。他们的生长学数据显示，与其他 137 名接受测试的儿童相比，在正常坐高较低的情况下，手臂和腿明显缩短。因此，与整个组相比，3 名 SHOX 单倍体不足先证者的四肢躯干比（腿长和臂展的总和除以坐高）显着降低。所有 SHOX 单倍体不足的儿童在他们的左手 X 光片中都表现出至少 1 个 Leri-Weill 软骨骨质增生的特征性放射学标志粘合剂等（2003）得出的结论是，将 SHOX 突变筛查限制在四肢躯干比率小于 1.95 +/- 0.5 身高（m）的儿童中，并增加对手部放射照相术的批判性判断是合理的。

为了鉴定和表征 15 名 Leri-Weill 骨软骨病患者的 SHOX 缺失，Gatta 等人（2007）使用多重连接探针扩增（MLPA）分析。在 7 名患者中证实了 SHOX 的杂合缺失，并披露了 2 个不同的近端断点。在携带染色体异常的 3 名患者中，MLPA 分析确定了染色体重排，显示除 SHOX 缺失外，X 和 Y 染色体上定位的其他基因的获得或丢失。加塔等人（2007）指出 MLPA 分析可以在口腔拭子上进行，并且该技术代表了筛选 SHOX 缺失的一种快速、简单和高通量的方法。它可能提供比 FISH 或基因内 CA 重复微卫星分析更多的信息。

▼ 历史

排除映射

利斯克等人（1972）发现一个患有软骨骨病的墨西哥家庭提供了恒河猴和结合珠蛋白的信息。然而，没有提供密切联系的迹象。

文特鲁托等人（1983）描述了一个家族 2 代的骨骼发育不良综合征。受影响的人具有平衡的 t（2;8）（q32;p23）易位，这在 2 名骨骼正常的同胞中未发现。受影响的人智力正常。假体前臂短，半径短，弓形，肘外翻，肘部活动受限，C1 和 C2 椎骨融合，以及其他骨骼异常。许多特征提示软骨性骨病。无论准确诊断如何，研究结果都表明断点之一是致病因素（Hecht 和 Hecht，1984 年）。在一个常染色体显性遗传骨骼发育不良与软骨骨发育不良相似的泰国家庭中，称为 Kantaputra 型中段发育不良（MDK；156232），藤本等人（1998）证明了与 2q24-q32 区域中的标记的连锁。由于泰国家族的表型与Ventruto 等人报道的家族表型相似，因此促使他们研究该区域（1983）。

戈卡莱等人（1995年）中描述的家庭中，2个姐妹Léri-Weill软骨骨生成障碍综合症开发霍奇金病（236000青春期晚期）。使用 HLA 分子分型，发现两姐妹都遗传了霍奇金病易感等位基因 DPB10301 的变体，称为 DPB12001。由于Ventruto 等人的报告（1983）关于 LWD 中 2 号和 8 号染色体之间的宪法平衡相互易位，Gokhale 等人（1995）对这两个区域进行了连锁研究，并排除了它们作为该家族中 LWD 基因的位点。曾与两姐妹分道扬镳的表亲在 34 岁时患上了霍奇金病；他显然没有LWD。母亲、外祖母和她的姐姐（二表姐的母亲曾被搬走）确实有LWD。戈卡莱等人（1995）提出 LWD 基因可能是霍奇金病的诱发因素，这也是由 HLA 易感性等位基因引起的。

斯皮茨等人（2002）克隆并测序了Ventruto 等人报道的平衡易位 t（2;8）（q31;p21）的断点（1983）。他们发现没有基因被破坏，但断点发生在2q31-q32 上的 HOXD 基因簇（见 HOXD1；142987）附近。他们指出其他证据表明，这组基因在脊柱和四肢的发育中具有重要作用。他们出示了家人的 X 光片，显示前臂缩短，马德隆畸形和肘外翻，肘部运动受限。手脚正常。第一、二颈椎融合，腰骶部椎骨有裂隙。