先天性分泌性氯化物腹泻 1

通过消减杂交，Schweinfest 等人（1993）从正常结肠组织 cDNA 文库中分离出肿瘤抑制候选基因的 cDNA，他们将其称为 DRA（在腺瘤中下调）。它的表达似乎仅限于正常结肠的粘膜，在结肠腺瘤和腺癌中显着降低，并在肿瘤发生早期下调。

多沃特等人（2008）表明 SLC26A3 是高度糖基化的，并且 SLC26A3 的 N 和 C 末端都是细胞溶质的。

▼ 基因结构

海拉等人（1998）发现 CLD/DRA 基因跨越大约 39 kb 并包含 21 个外显子。所有外显子/内含子边界均符合 GT/AG 规则。BAC 克隆的基因组测序揭示了 CLD 基因的另一个高度同源的基因 3-prime，具有相似的基因组结构，被鉴定为 Pendred 综合征基因（SLC26A4; 605646 ）。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和使用 cDNA 探针，Schweinfest 等人（1993）将单拷贝存在的 DRA 基因分配给 7 号染色体。基于预测的 84-kD DRA 多肽的结构，Schweinfest 等人（1993）提出 DRA 是一种转录因子或与转录因子相互作用的蛋白质。通过荧光原位杂交，Taguchi 等人（1994）将分配细化到 7q22-q31.1。小肠mucin -3基因（158371）位于同一区域。

▼ 分子遗传学

霍格伦德等人（1996）在 32 名芬兰和 4 名波兰先天性氯化物腹泻（DIAR1; 214700 ）患者的 DRA 基因中发现了 2 个错义突变和 1 个移码突变。val317-to-del 错义突变（ 126650.0001 ）的致病性质得到了与芬兰人口历史相关的遗传数据的支持。通过 mRNA 原位杂交，Hoglund 等人（1996）证明 DRA 的表达优先出现在高度分化的结肠上皮细胞中，而在未分化（包括肿瘤）细胞中的表达较低。val317-to-del突变的芬兰DIAR1患者中DRA的表达没有变化；然而，突变蛋白的功能必须受到严重损害。在肿瘤细胞中发现低 DRA 表达以前被认为是 DRA 是一种肿瘤抑制因子。显然，低表达仅与肿瘤细胞的未分化状态有关。DRA 突变与氯化物腹泻之间关系的证明表明 DRA 是一种肠道和转运分子。

正如126650.0001 中所指出的，Hoglund 等人研究的芬兰创始人人群中的所有氯化物腹泻（CLD）病例（1996）有一个 3-bp 的缺失，导致预测的 CLD/DRA 蛋白中缬氨酸-317 丢失。在波兰 CLD 患者中发现了两个额外的突变，H124L（ 126650.0002 ）和 344delT（ 126650.0003 ）。霍格伦德等人（1998）使用允许直接从基因组 DNA 样本进行突变搜索的引物，筛选了一组 14 个来自波兰、瑞典、北美和芬兰的 CLD 家族中的其他突变。他们发现了 8 个新突变，包括 2 个颠换、1 个转换、1 个插入和 4 个小缺失。他们指出，在当时检测到的 11 个序列改变中，9 个位于分别为 49 bp、39 bp 和 65 bp 的 3 个短片段中。这些短片段仅占 cDNA 总长度的 6.7%，表明相应 CLD/DRA 蛋白域的功能重要性或易突变的 DNA 区域。

霍格伦德等人（2001）指出，在不同种族群体中，共有 3 个创始人和 17 个私人突变是先天性氯化物腹泻的基础。他们筛选了 7 个不相关的 CLD 家族的突变，发现了 7 个新突变以及 2 个先前确定的突变。他们首次报道了 SLC26A3 中的重排突变（见126650.0004）。使 SLC26A3 易于进行 2 次重排的分子特征可能包括重复元素和回文样序列。

马克拉等人（2002）指出，唯一显示 SLC26A3 表达的肠外组织是外分泌汗腺和精囊。他们总结了已发表的 SLC26A3 基因突变和多态性，并报告了该基因的 2 个新突变：13 bp 缺失（ 126650.0007 ）和 trp462-ter 变化（W462X; 126650.0008 ）。作者描述了 3 个创始人突变的地理和人口分布：芬兰 V317del 突变（ 126650.0001 ）、波兰 I675-676ins 突变（ 126650.0005 ）和阿拉伯 gly187-to-ter 突变（G187X；1266650 ）。他们还列出了以先天性或新生儿腹泻为主要症状的遗传疾病。

崔等人（2009）使用全外显子组捕获和大规模平行 DNA 测序来鉴定一名患有先天性氯化物腹泻的土耳其婴儿的 SLC26A3 基因纯合致病突变，该婴儿最初被认为患有肾 Bartter 综合征。在另外 39 名疑似诊断为 Bartter 综合征的患者中对该基因进行测序，确定了 5 名患者的隐性 SLC26A3 突变。除 1 例外，所有患者均在婴儿期出现水样腹泻，伴有低钾血症、血清碳酸氢盐升高和醛固酮升高。在研究的 2 名患者中记录了高粪便氯化物。崔等人（2009）强调了这种新方法用于识别致病突变的效用。

本-大卫等人（2019）在一名 10 岁阿拉伯女孩的 SLC26A3 基因中发现了 1 bp 缺失（ 126650.0009 ）的纯合子，该女孩是近亲父母所生，具有 DIAR1。该患者最初被认为患有 Bartter 综合征，但排除了该疾病的分子原因。SLC26A3突变通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序证实。父母对突变是杂合的。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：

.0001 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3, 3-BP DEL, VAL317DEL
霍格伦德等人（1996）发现所有 32 名芬兰 CLD 患者（DIAR1; 214700）是纯合的 3-bp 缺失，导致 valine-317 缺失而没有移码。在病例起源的芬兰东部，在 452 个个体中的 3 个（在 504 条染色体中的 3 个）中发现了 val317-to-del 突变的杂合性，而在来自芬兰西南部的 368 条染色体中没有一个发现 CLD 的频率低得多. 突变包括从 cDNA 的第 951 位核苷酸开始丢失 GGT。芬兰患者 DRA 编码区的测序揭示了在密码子 317 上游 30 bp 位置 921 处的额外 T 到 G 颠换。这种变化也发生在所有 32 名受 CLD 影响的芬兰个体中的纯合子形式中，以及杂合子中在所有 43 位家长中形成。然而，在患者未受影响的同胞和对照个体中发现它是纯合形式的，这表明它不是，

.0002 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3, HIS124LEU
在 2 名患有先天性氯化物腹泻的波兰患者（DIAR1; 214700 ）中，Hoglund 等人（1996）证明了 DRA 基因第 371 位核苷酸的 A 到 T 颠换，导致 his124 到 leu（H124L）取代。

.0003 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3, 1-BP DEL, 344T
在 2 名患有先天性氯化物腹泻的波兰患者（DIAR1; 214700 ）中，Hoglund 等人（1996）证明了核苷酸 344 缺失的纯合性，密码子 115 中的 T，导致移码并在密码子 133 处终止。

.0004 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3，3.5-KB DEL
Hoglund 等人鉴定了 SLC26A3 基因的第一次大规模重排（2001）在 2 名日本同胞中，其先天性氯化物腹泻的临床表现（DIAR1; 214700 ）由Yoshikawa 等人报道（2000）。对于包括外显子 7 和 8 的 3.5-kb 基因组缺失，两者都是纯合的。该缺失破坏了开放解读码组并导致多肽链在其正常长度的 32% 后被截断。周围的基因组包含一系列重复元素。

.0005 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3、3-BP INS、ILE676INS
霍格伦德等人（1998）在 12 例波兰先天性氯化物腹泻（DIAR1; 214700 ）病例中描述了 SLC26A3 基因外显子 18 中 ATC（ile）的框内添加，构成密码子 676，并构成“波兰创始人突变”。

多沃特等人（2008）表明 ile676 插入导致 SLC26A3 的 STAS 域的错误折叠。突变体 SLC26A3 在内质网中积累而不是被转移到质膜，并且它被迅速降解。

.0006 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3、GLY187TER
在沙特阿拉伯、科威特和英国的11 例先天性氯化物腹泻（DIAR1; 214700 ）中，Hoglund 等人（1998）在 SLC26A3 基因中发现了 gly187-to-ter（G187X）突变。这被指定为阿拉伯创始人突变。

.0007 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3, 13-BP DEL
在一位父母都是非洲裔的比利时患者中，Makela 等人（2002）确定先天性氯化物腹泻（DIAR1; 214700 ）的分子基础是SLC26A3 基因外显子 3 中核苷酸 145-157 的 13 bp 缺失。

.0008 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3、TRP462TER
在来自英国的先天性氯化物腹泻患者（DIAR1; 214700 ）中，Makela 等人（2002）鉴定了 SLC26A3 基因外显子 12 中的 1386G-A 转换，导致 trp462-to-ter（W462X）突变。患者的父母有阿拉伯血统，不知道是近亲。

.0009 腹泻 1，分泌性氯化物，先天性
SLC26A3, 1-BP DEL, 1652T
在一个 10 岁的阿拉伯女孩中，出生于近亲父母，患有先天性氯化物腹泻（DIAR1; 214700 ），Ben-David 等人（2019）确定了 SLC26A3 基因中 1 bp 缺失（c.1652delT，NM_000111.2）的纯合性，预测会导致移码和过早终止（Phe551fsTer25）。该突变通过全外显子组测序鉴定并通过Sanger测序证实。父母被确认为携带者。没有进行功能研究。