具有骨脆性的颅骨甜甜圈病变

有证据表明具有骨脆性（CDL）的颅盖甜甜圈病变和具有脊椎干骺端发育不良（CDLSMD）的 CDL 是由染色体 4q25 上SGMS2 基因（ 611574 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

具有骨脆性（CDL）的颅骨甜甜圈病变的特征是低骨矿物质密度、从儿童时期开始的多发性脊柱和外周骨折，以及颅骨中的硬化甜甜圈状病变。一些受影响更严重的个体表现出新生儿骨折、严重身材矮小、明显的颅骨硬化和脊椎干骺端发育不良（CDLSMD）（ Pekkinen et al., 2019 ）。

▼ 临床特点

Bartlett 和 Kishore（1976）描述了一个男人和他的 3 个儿子的颅骨多处骨质增生或骨硬化病变，每个儿子的母亲都不同。其中一名受影响的儿子也出现了复发性面神经麻痹。另外两个儿子和一个女儿被认为没有受到影响。作者错误地将遗传解释为“不完全显性性相关”。

鲍姆加特纳等人（2001）报道了一名 16 岁男孩患有这种罕见的常染色体疾病的散发病例。他们强调，许多病理性骨折、头部肿块、血清碱性磷酸酶水平升高和龋齿是该疾病的主要特征。他们的患者在 6 周到 15 岁之间发生了 10 次病理性骨折。在 11 岁时发现血清碱性磷酸酶升高，在 15 岁时发现颅骨肿块。 X 光片显示额叶和顶叶圆形射线可透性被类似甜甜圈的硬化骨包围。因为这些发现让人联想到成骨不全（见166200），在成纤维细胞中分析了 I、III 和 V 型胶原蛋白，结果显示正常。他们发现颅骨的 MRI 可以在早期发现颅骨病变，甚至在可触及的病变出现之前。

Colavita 等人报告的患者（1984）和Nishimura 等人（1996）的临床特征提示 CDL 或颌骨发育不良（GDD; 166260 ）。

雅科拉等人（2009）研究了一个芬兰家庭，其中一个 13 岁的女孩、她的父亲和外祖母患有椎骨和外周骨折以及多处甜甜圈病变、骨质增生或颅骨硬化。先证者在 6 岁和 11 岁时发生了右桡骨和肱骨的低能量骨折。腰椎 BMD Z 值在 11 岁时为 -1.9，X 射线显示 T12 压缩性骨折和颅骨硬化病变。血浆碱性磷酸酶升高，与骨转换增加一致。经髂骨活检显示薄且结构异常的皮质骨和薄小梁，破骨细胞活性增加。她的父亲从 4 岁开始多处骨折，涉及颅骨、锁骨、桡骨、尺骨、掌骨和腕骨、胫骨和腓骨。他还经历了外周面神经麻痹，以及从 50 岁开始的动眼神经和滑车神经麻痹的短暂发作。MRI 和 CT 未显示骨性颅神经管狭窄。头骨 X 光片显示 CDL。先证者 85 岁的祖母患有严重的骨质疏松症，至少有 14 次非椎体骨折和多处椎体压缩性骨折。颅骨X线片显示不规则弥漫性增厚，但无明显的甜甜圈病变。她还在 60 岁时经历了短暂的周围性面神经，并在 82 岁时外展神经麻痹。先证者3岁确诊青光眼，继发性葡萄膜炎和白内障，祖母58岁确诊慢性充血性青光眼，但父亲的眼压正常。作者得出结论，患有骨质疏松症的 CDL 在该家族中分离，具有显性遗传和高外显率，尽管他们指出，该疾病的严重程度因家庭成员而异。

佩基宁等人（2019）描述了来自 4 个不相关的 CDL 家族（家族 1 至 4）的 10 名患者，其中包括Jaakkola 等人报告的芬兰家族（2009），他表现出低骨矿物质密度，并伴有多发儿童期外周和/或椎骨骨折，通常但并不总是与 CDL 的轻度颅骨硬化病变相关。一些患者经历了复发性周围性面神经麻痹或其他神经系统表现。佩基宁等人（2019）回顾了来自 2 名不相关的芬兰患者（家庭 1 和 2）的经髂骨活检，与对照组相比，其显示矿物质含量降低，基质矿化的异质性增加，低矿化骨的比例显着增加。偏光显微镜显示骨基质主要由胶原纤维的随意排列形成。

临床变异性

佩基宁等人（2019）研究了一位 43 岁的荷兰母亲和她 7 岁的儿子（家庭 5），以及一个 11 岁的西班牙裔男孩（家庭 6），他患有多发性脊柱和长骨骨折。新生儿起病、严重身材矮小、干骺端改变与 X 线显着的颈椎和脊柱侧弯相关，与脊柱干骺端发育不良一致。此外，这些患者表现出比其他 CDL 患者更严重的颅骨硬化程度。3 人均出现面部麻痹，荷兰妇女出现其他神经系统症状，包括复视、感觉神经病变、共济失调、髌骨和跟腱反射消失以及手臂反射减弱。荷兰妇女和西班牙裔男孩也有混合性听力损失。作者回顾了荷兰男孩的股骨活检，

▼ 分子遗传学

具有骨脆性的颅骨甜甜圈病变

在来自 4 个不相关的 CDL 家庭（家庭 1 至 4）的 10 名患者中，包括Jaakkola 等人报告的芬兰家庭（2009） , Pekkinen 等（2019）确定了 SGMS2 基因（R50X; 611574.0001 ）中相同无义突变的杂合性。功能分析表明，这些患者骨质疏松症和骨骼发育不良的根本原因涉及由于一种无催化功能的酶导致质膜上的鞘磷脂代谢紊乱。

具有骨脆性和脊椎干骺端发育不良的颅骨甜甜圈病变

在一对荷兰母子和一个患有 CDLSMD 的西班牙裔男孩（家庭 5 和 6）中，Pekkinen 等人（2019）鉴定杂在SGMS2 2个不同的错义突变：I62S（611574.0002在荷兰例）和M64R（611574.0003在西班牙裔男孩）。功能分析表明，这些患者骨质疏松症和骨骼发育不良的根本原因涉及质膜上的鞘磷脂代谢紊乱，这是由于内质网中酶活性蛋白的保留所致。

排除研究

在来自具有 CDL 和骨脆性的 3 代芬兰家庭的先证者中，Jaakkola 等人（2009）筛选了 COL1A1（ 120150 ）、COL1A2（ 120160 ）和 LRP5（ 603506 ）基因，但没有检测到任何致病突变。