多巴胺受体 D5

蒂贝里等人（1991）分离并表征了编码多巴胺受体的大鼠基因，该基因在结构和功能上类似于 D1 多巴胺受体（DRD1；126449）。该基因编码一种由 475 个氨基酸组成的蛋白质，其结构特征与 G 蛋白偶联受体一致。表达的蛋白质结合多巴胺能配体并介导腺苷酸环化酶的刺激，其药理特性类似于 D1 多巴胺受体的药理特性。与之前克隆的 D1 受体形成鲜明对比的是，在纹状体、伏隔核、嗅结节和额叶皮层中几乎没有或没有观察到此处描述的受体的 mRNA。在海马的不同层、乳头状核和前顶盖前核中发现了该受体的高水平 mRNA，所有大脑区域都显示出很少或没有 D1 多巴胺受体结合。

格兰迪等人（1991）发现人类 DRD5 蛋白与 DRD1 蛋白具有 49% 的序列同一性。

通过原位杂交研究，Polymeropoulos 等人（1991）表明 D5 多巴胺受体是神经元特异性的，它位于大脑的边缘区域。

贝施拉格等人（1995）通过使用 5-prime D5 特异性核糖探针对猴脑和人脑进行原位杂交研究了功能性 DRD5 基因的表达。他们发现 DRD5 mRNA 在离散的皮质区域（II、IV 和 VI 层）、齿状回和海马亚区中最为丰富，但他们在纹状体中检测到的信息很少。出乎意料的是，D5 mRNA 反义核糖探针标记了黑质致密部中的离散细胞体。

假基因

温山克等人（1991）克隆并表征了人类 DRD5 基因，并发现了第二个密切相关的基因 GL39，它被证明是一个假基因。这是第一个在 G 蛋白偶联受体超家族中描述的假基因。它与功能基因显示出 94% 的核苷酸序列同源性，并且可能源于大约 800 万年前人类出现之前的基因复制事件，随后发生了突变。这个最近进化的假基因在人脑中转录，其组织分布类似于密切相关的功能基因的组织分布。格兰迪等人（1991）鉴定了 2 个彼此 98% 相同且与 DRD5 序列相同 95% 的假基因。相对于 D5 序列，两者都包含导致几个框内终止密码子的插入和删除。翻译过早终止是这些基因未能在 COS-7 和 293 细胞中产生受体的可能解释，即使它们的信息被转录。

▼ 基因功能

Polymeropoulos 等（1991）发现 DRD5 与 DRD1 一样，刺激腺苷酸环化酶活性。

格兰迪等人（1991）确定，与 DRD1 相比，DRD5 对多巴胺显示出更高的亲和力，并且能够刺激双相而非单相细胞内 cAMP 的积累。

刘等人（2000）证明 GABA-A 配体门控通道通过 D5 羧基末端结构域与 GABA-A γ-2（短）受体亚基的第二个细胞内环的直接结合，选择性地与多巴胺 D5 受体复合（ 137164 ） . 这种物理联系使这些受体系统之间能够相互抑制功能相互作用。刘等人（2000）得出的结论是，该数据突出了一种以前未知的信号转导机制，即亚型选择性 G 蛋白偶联受体孤立于经典定义的第二信使系统动态调节突触强度，并提出了一个可能的框架，在该框架中观察这些受体系统在精神运动的维持中疾病状态，特别是精神分裂症（ 181500 ）。

李等人（2008）发现人肾近端小管细胞和 HEK 细胞中 DRD5 的药理学激活增加了血管紧张素 II 1 型受体（AGTR1; 106165 ）糖基化形式的降解，这是一种促高血压蛋白，通过泛素途径。

▼ 基因结构

贝施拉格等人（1995）描述了人多巴胺 D5 受体基因的 5-prime 侧翼区域和启动子的基因组结构。该基因包含 2 个外显子，由一个大小可变的小内含子（179 或 155 bp）隔开。转录起始位点位于翻译起始位点上游 2,125 bp 处。启动子缺失分析表明，DRD5 基因启动子包含一个从核苷酸位置 -199 到 -182 的正调节剂和一个从相对于转录起始位点的位置 -500 到 -251 的负调节剂。

▼ 测绘

使用 PCR，Polymeropoulos 等人（1991）研究了人/啮齿动物体细胞杂交体中 DRD5 基因的分离，并表明该基因位于 4 号染色体上。通过原位杂交，Tiberi 等人（1991）将人类 DRD5 基因（他们称为 D1B ）定位到染色体 4p16.3。

Eubanks 等人在一组携带不同人类染色体的体细胞杂交体上使用基因特异性扩增和 PCR（1992）将 DRD5 基因定位到 4p。通过酵母人工染色体（YAC）的分离和分析、与人类中期染色体的荧光原位抑制杂交以及对将人类 4 号染色体细分为 9 个区域的一组体细胞杂交体的分析，进行了进一步的定位。这样，DRD5 位于 4p15.33-p15.1，着丝点位于亨廷顿病基因座（ 143100 ）的位置。

通过将原位杂交结果与来自显微解剖染色体、体细胞杂交体和辐射杂交体的 PCR 产物的序列分析相结合，Grandy 等人（1992）将 DRD5 基因分配给 4p16.1，将 2 个假基因 DRD5P1 和 DRD5P2 分别分配给 2p11.2-p11.1 和 1q21.1。

谢林顿等人（1993）克隆了 DRD5 受体，并通过连锁研究在 39 个 CEPH 家系中使用它来定位 DRD5 基因。将他们的数据与其他人的数据相结合，他们将 DRD5 基因置于 4p15.3。

小鼠 Drd5 基因位于 5 号染色体上（Wilkie 等，1993）。格罗森等人（1994）将多巴胺受体 D5 的鼠类同源物定位到小鼠 5 号染色体上，该组具有 18 个人类 4 号染色体基因座的连续连锁群。

▼ 分子遗传学

谢林顿等人（1993）鉴定了一个多态性微卫星，他们将其命名为 DRD5（CT/GT/GA）n（ 126453.0001 ），并确定有 12 个不同大小的等位基因。

良性原发性眼睑痉挛，易感

米斯巴胡丁等人（2002）进行了局灶性肌张力障碍性眼睑痉挛（ 606798 ）与多巴胺转运蛋白（DAT）基因（ SLC6A3 ; 126455 ）和多巴胺受体基因 D1-5内的 10 个先前报道的多态性之间的关联研究。与对照相比，发现D5 受体基因（ 126453.0001 ）中二核苷酸重复序列的等位基因 2在眼睑痉挛病例中的频率增加。

注意缺陷/多动障碍，易感

戴利等人（1999）报道了注意力缺陷/多动障碍（ADHD; 143465 ）与位于 DRD5 基因 18.5 kb 5-prime 的微卫星的 148-bp 等位基因之间存在显着关联。此（CA）n 重复标记的后续研究显示与相同等位基因关联的趋势不显着。尽管没有证据表明 D5 微卫星本身具有功能，但Daly 等人报告的关联（1999）是Lowe 等人的观点（2004）太强大了，不容忽视。因此，他们假设如果与 ADHD 的关联是真实的，那么微卫星可能与 1 个或多个功能变异体处于连锁不平衡（LD）。为此，他们邀请了所有已知的具有基于亲本-先证者三人组的样本的小组，对他们的样本进行标记基因分型，并展示他们的数据以供分析。14 个孤立样本被单独分析，在没有异质性的情况下，作为联合样本进行分析。联合分析显示与 DRD5 基因座相关（p = 0.00005；优势比 1.24；95% 置信区间 1.12-1.38）。这种关联似乎仅限于注意力不集中和合并的临床亚型。

待确认的关联

有关原发性颈部局灶性肌张力障碍（参见，例如，DYT1, 128100）与 DRD5 基因变异之间可能关联的讨论，请参见126453.0001。

▼ 群体遗传学

通过分析 159 个人类基因组的短读图深度，Sudmant 等人（2010）证明了对小至 1.9 kb 对重复的绝对拷贝数的准确估计，范围从 0 到 48 个拷贝。苏德曼特等人（2010）确定了 410 万个“单一独特的核苷酸”位置，可用于区分特定拷贝，并使用它们对高度重复的基因家族中特定旁系同源物的拷贝和内容进行基因分型。这些数据确定了与大脑发育相关的基因的人类特异性扩增，例如 GPRIN2（ 611240 ）和 SRGAP2（ 606524 ），它们与神经突生长和分支有关。还包括大脑特异性 HYDIN2 基因（ 610813），与小头畸形和大头畸形有关；DRD5，一种多巴胺 D5 受体；和 GTF2I（ 601679 ）转录因子，其缺失与 Williams-Beuren 综合征（ 194050 ）患者等的视觉空间和社交障碍有关。Sudmant 等人的数据（2010）还揭示了广泛的种群遗传多样性，尤其是基因 NPEPPS（ 606793 ）、UGT2B17（ 601903 ）和 NBPF1（ 610501 ）以及 LILRA3（ 604818 ），这是该基因中拷贝数最高的基因。人类基因组。此外，Sudmant 等人（2010）检测到与人类物种中的基因转换一致的特征。

▼ 动物模型

李等人（2008）发现 Drd5 缺失小鼠出现高血压，与肾皮质小管中 Agtr1 的表达增加有关。用 AGTR1 拮抗剂氯沙坦治疗小鼠可使血压正常化。人肾近端小管细胞中 DRD5 的激活通过泛素途径的激活增加了蛋白酶体中糖基化 AGTR1 的降解。李等人（2008）得出结论，Drd5-null 小鼠的高血压部分是由于 Drd5 对 Agtr1 没有负面影响导致 Agtr1 表达增加引起的，这与血压受 2 个反调节 G 相互作用调节的新机制一致蛋白质偶联受体，DRD5 和 AGTR1。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：

.0001 眼睑痉挛，良性必需，易感
DRD5,（CT/GT/GA）n
谢林顿等人（1993）鉴定了一个多态性微卫星，他们将其命名为 DRD5（CT/GT/GA）n，并确定有 12 个不同大小的等位基因。

布兰卡蒂等（2003）指出，这种多态性微卫星位于 DRD5 基因编码区的 5 个主要位置和外部。这表明它可能没有功能性作用，而是可能与功能性变异存在连锁不平衡，这可以解释其与某些疾病的关联。

眼睑痉挛，良性本质，易感

米斯巴胡丁等人（2002）对 88 名眼睑痉挛患者（ 606798 ）进行了一项涉及 DRD5 基因和几个相关基因的关联研究，并将结果与从同一家医院的非神经系统疾病患者中招募的 100 名对照受试者的结果进行比较。发现 D5 受体基因中二核苷酸重复序列的等位基因 2（154 bp 等位基因）有显着关联；p = 0.009。

在 100 名德国和 121 名法国特发性局灶性肌张力障碍患者中，包括眼睑痉挛和斜颈，Sibbing 等人（2003）发现与 DRD5 多态性的等位基因 2 或等位基因 6 没有关联。

肌张力障碍，原发性局灶性颈椎病

在英国的 100 名原发性颈部局灶性肌张力障碍患者（参见，例如，DYT1，128100）和 100 名对照的病例对照关联研究中，Placzek 等人（2001）发现等位基因 2（154 bp）的携带与颈肌张力障碍有关。在 13 名肌张力障碍患者和 2 名对照组中发现了这种情况（p = 0.004）。相比之下，在 8 名患者和 29 名对照（p = 0.0003）中发现了等位基因 6（146 bp），这意味着可能具有保护作用。然而，当使用 Bonferroni 方法通过多重比较进行校正时，只有 D5 等位基因 6 的结果仍然显着，可能具有保护作用。

布兰卡蒂等（2003）对 104 名意大利颈肌张力障碍患者和 104 名对照者进行了这种微卫星多态性的病例对照研究。他们发现肌张力障碍与等位基因 4（150 bp）之间存在关联，与 12 个对照相比，在 27 个病例中发现了这种关联（优势比（OR）为 2.44，p = 0.01）。等位基因 10（138 bp）显示出可能的保护作用，存在于 20 个病例和 33 个对照中（OR 为 0.56，p = 0.06）。没有发现等位基因 2 或 6 的关联。Brancati 等人（2003）指出，他们确定的赋予可能关联的特定等位基因与Placzek 等人的不同（2001）。布兰卡蒂等（2003）建议在解释结果时要谨慎，但指出可能有证据支持多巴胺途径参与发病机制。

.0002 注意缺陷多动障碍，易感
DRD5,（CA）n 标记
戴利等人（1999）和Lowe 等人（2004）证明了 ADHD（ 143465 ）与位于 DRD5 基因的 18.5 kb 5-prime 的微卫星（CA）n 标记的常见 148-bp 等位基因之间存在关联。他们认为这不太可能是功能性变异，更有可能的是，微卫星与位于或靠近 DRD5 基因的真正功能性变异（或多个变异）处于连锁不平衡状态。

库斯塔诺维奇等人（2004）对受 ADHD 影响的儿童及其父母的大量多重样本进行基因分型，以确定报告与 ADHD 相关的基因的多态性，包括 DRD5，并使用传输不平衡测试分析结果。DRD5 基因附近的二核苷酸重复多态性显示与 ADHD 相关，146 bp 等位基因的偏向不传递和 148 bp 等位基因过度传递的趋势。DRD5 146-bp 等位基因显示估计的基因型相对风险为 1.7。