多巴胺受体 D4
DRD4 是一种 G 蛋白偶联受体，属于多巴胺 D2 样受体家族。在功能上，D2 样受体的特征在于它们能够抑制腺苷酸环化酶（Oldenhof 等，1998）。
▼ 克隆与表达
范托尔等人（1991）克隆了人类多巴胺 D4 受体的基因。DRD4 编码推定的 387 个氨基酸蛋白质，具有 7 个跨膜域、一个潜在的 N 连接糖基化位点和几个推定的磷酸化位点。这股28％，41％，并用DRD1（39％的序列同源性126449），DRD2（126450）和DRD3（126451分别地）。Northern印迹分析揭示了人神经母细胞瘤细胞系以及大鼠和猴子大脑的几个区域中的5.3-kb DRD4 mRNA。在猴子额叶皮层、中脑区、杏仁核和髓质中观察到相对高水平的 DRD4，在基底神经节中水平较低。
范托尔等人（1992）鉴定了 DRD4 的 3 个 cDNA 克隆，它们在推定的第三个细胞质环中的 48 bp 序列中彼此不同。该序列以同向重复序列（D4.2）、4 倍重复（D4.4） 或 7 倍重复（D4.7） 的形式出现。克隆的推断氨基酸序列暗示存在3种不同形式的受体，其具有不同大小的推定第三细胞质环。在证明中添加的注释中，Van Tol 等人（1992）指出，他们已经鉴定了 2 种额外的 DRD4 基因等位基因形式，它们的大小与 3 倍和 5 倍重复序列相对应。
▼ 基因结构
范托尔等人（1991）确定 DRD4 基因包含 4 个外显子。范托尔等人（1992）在 DRD4 基因的外显子 3 中鉴定了一个 48-bp 序列，其中包含可变数量的串联重复序列（VNTR）。
▼ 测绘
Gelernter 等人使用可识别信息丰富的 HincII 多态性的 DRD4 探针（ 1991 , 1992 ） 研究了与非 CEPH 家族中 DNA 标记的连锁。发现与酪氨酸羟化酶（191290；lod = 7.4，男性和女性重组分别为 0.10 和 0.17）和 Harvey RAS 致癌基因（190020；lod = 11.1，男性和女性重组分别为 0.02 和）相关联。他们的观察表明 DRD4 接近 HRAS 并且可能远离 HRAS，将 DRD4 置于 11p15.5。通过进一步的连锁研究，Petronis 等人（1993）确定 DRD4 基因位于 HRAS 的近端。
▼ 基因功能
范托尔等人（1991）发现 DRD4 对抗精神病药氯氮平的亲和力远高于 DRD2 和 DRD3。
范托尔等人（1992）表明 DRD4 的 3 种变体形式的表达对于长形式（D4.7） 显示出不同的特性，与较短形式相比，就氯氮平和螺环酮的结合而言。他们认为，人类 DRD4 的第三个细胞质环中 48 bp 序列的变异可能是个体对神经精神疾病易感性和抗精神病药物反应性差异的基础。
体外研究表明，与由 2R 等位基因编码的受体相比，由 DRD4 7R 等位基因编码的受体可能对内源性多巴胺不敏感（Asghari et al., 1995），尽管这显然不仅仅是由于第三个等位基因的长度。细胞内环（Jovanovic 等，1999）。
西曼等人（1993）发现精神分裂症患者大脑中多巴胺 D4 受体的密度选择性增加了 6 倍（见181500）。
奥尔登霍夫等人（1998）表明，推定的第三个细胞质环内的富含脯氨酸的区域在体外与多种含有 SH3 结构域的蛋白质相互作用，包括 GRB2（ 108355 ） 和 NCK（参见600508）。删除该区域中所有假定的 SH3 结合域导致受体的组成型内化。
龚等人（2003）描述了一种大规模筛选，以在细胞水平上创建 CNS 基因表达图谱，并提供经过验证的细菌人工染色体（BAC） 载体和转基因小鼠品系的文库，提供对 CNS 区域、细胞类别、和途径。他们观察到 Drd4 BAC 转基因系在前叶皮层中高水平表达。在高倍放大下，这些细胞被鉴定为第 5 层锥体细胞。
Rondou 等人使用酵母 2-杂交试验（2008）表明 KLHL12（ 614522 ） 与 D4.2、D4.4 和 D4.7 相互作用，但不与其他测试的多巴胺受体相互作用，也不与小鼠 D4 相互作用，后者缺乏 IC3 中的多态性重复。域映射表明，相互作用需要 D4 的 IC3 域和 KLHL12 的 kelch 重复域。免疫沉淀分析显示 KLHL12通过与 CUL3 和可能与 ROC1（RBX1; 603814） 的直接相互作用与 CUL3（ 603136 ） E3 泛素连接酶复合物相互作用）。KLHL12 与 D4 和 CUL3 的结合导致 D4 募集到泛素连接酶复合物，导致 D4 泛素化。在 KLHL12 过表达的 HEK293 细胞中敲除 KLHL12 消除了 D4 与 CUL3 的关联，并且敲除 CUL3 降低了 D4 的泛素化。
▼ 分子遗传学
DRD4 基因的大部分多样性是外显子 3 中 48 bp VNTR 长度和单核苷酸多态性（SNP） 变异的结果，外显子 3 编码受体的第三个细胞内环。发现含有 2（2R） 至 11（11R） 个重复的变异等位基因，所得蛋白质在该位置具有 32 至 176 个氨基酸。这些等位基因的频率差异很大。例如，7R 等位基因在亚洲人群中的发生率极低，而在美洲人群中的发生率却很高（Chang 等，1996）。
张等人（1996）提供的数据敦促在解释混合人群中的 DRD4 关联研究时要谨慎。他们特别关注外显子 3 中表达的多态性，这可能具有功能相关性。发现多态性（编码 16 个氨基酸的不完善的 48 bp 串联重复；据报道等位基因具有 2 到 10 个重复）是普遍的，表明它是古老的，并且在现代人类全球分布之前就出现了。他们描述了这种表达的多态性在不同种群中的等位基因频率的多样性，并强调了在使用多态性进行关联研究的设计和解释中种群考虑的重要性。
与注意力缺陷多动障碍的关联
注意缺陷多动障碍（ADHD; 143465 ） 是一种发育综合征，表现在 3 个领域：注意力不集中、多动冲动和混合型。几项研究检查了 DRD4 外显子 3 重复多态性在 ADHD 中的作用。该受体的长 7R 等位基因在基于人群和基于家族的研究中显示（LaHoste 等人，1996 年；Rowe 等人，1998 年；Smalley 等人，1998 年；Swanson 等人，1998 年），但不是在 1 个病例对照设计中（Castellanos 等人，1998 年），成为这种疾病的危险因素。在 DRD4 外显子 3 重复区域和 ADHD 的一项基于家族的研究中，Eisenberg 等人（2000）未能观察到 DRD4 7R 等位基因的优先传递，并且在比较基因型时未观察到优先传递。讨论了与早期发现冲突的原因。
斯旺森等人（2000）评估了由 DRD4 基因的 7R 等位基因的存在或不存在定义的 ADHD 亚组，使用神经心理学测试和反应时间测量，旨在探测富含 D4 的大脑区域中具有神经解剖学焦点的注意力网络。尽管 ADHD 亚组的父母和教师评分的症状严重程度相同，但存在 7R 亚组的平均反应时间显示出正常的反应速度和可变性，而不存在 7R 亚组的平均反应时间显示出预期的异常。反应缓慢且变化多端）。这与该研究的主要预测相反。存在 7R 的亚组似乎没有一些被认为是 ADHD 特征的神经心理异常。这些发现导致Swanson 等人（2000） 重新概念化 DRD4 基因与 ADHD 的可能关联。
丁等人（2002）指出，已经报道了对 ADHD 先证者中 DRD4 7R 等位基因频率增加的初始观察的 8 次孤立重复。
兰利等人（2004）发现，在患有 ADHD 的儿童中，拥有 DRD4 7R 等位基因似乎与神经心理学任务不准确、冲动的反应方式有关，而 ADHD 症状严重程度无法解释这一点。与没有等位基因的儿童相比，具有 7R 等位基因的儿童有明显更多的错误反应和更短的错误反应平均反应时间，并且通过活动描记法测量显示出更高的活动水平。
林恩等人（2005）调查了成人多动症、寻求新奇的气质和来自 96 个受多动症影响的同胞对的 171 位父母的 DRD4 7R 等位基因之间的联系。在父母中，56 人（33%） 有 ADHD 的终生病史，其中 28 人（50%） 继续符合 DSM-IV 标准。寻求新奇和 7R 变异与多动症的终生病史有关；然而，寻求新奇和 ADHD 似乎不是由于 DRD4 7R 变体。
梁等人（2005）指出，与 ADHD 相关的 DRD4 7R 等位基因在不同种族之间的患病率不同，在亚洲人群中的患病率非常低。梁等人（2005）研究了 32 名确诊为 ADHD 且智商正常的汉族儿童，他们是哌甲酯反应者，没有观察到 7R 等位基因的证据。相反，与种族匹配的对照（20%）（p = 0.015） 相比，他们在该临床样本（33%） 中发现了 2 个重复（2R） 等位基因。2R 等位基因的 1.65 倍增加接近于在欧洲血统的 ADHD 儿童中观察到的 7R 等位基因的增加。梁等人（2005）假设任何非 4R 等位基因的频率增加可能定义 DRD4 基因与 ADHD 的关联。
庄园等（2002）指出，在一些研究中，DRD4 基因的多态性（特别是短外显子 3 等位基因）与 ADHD 相关，但 2 项以色列研究（Eisenberg 等人，2000 年；Kotler 等人，2000 年）未能观察到这个协会。庄园等（2002）使用传输不平衡测试（TDT） 研究了 178 个以色列黑社会。短等位基因的优先传递与多动症有关。使用注意力变量测试（TOVA） 对同一三元组进行的研究表明，具有外显子 3 重复短等位基因的个体在通过委托误差和响应时间变量测量的 TOVA 上表现明显更差。观察到剂量效应，因为增加重复大小伴随着减少的错误数量，并且在 2 次与 7 次重复之间观察到显着差异。
麦克拉肯等人（2000）在 371 名 ADHD 儿童中发现 DRD4 120-bp 重复启动子多态性（ 126452.0003 ）的 240-bp（长）等位基因的显着优先传递，并进一步分析加强了连锁的证据。
德索萨等人（2004）通过在 4 个人类细胞系中使用瞬时转染和荧光素酶报告基因分析研究了 DRD4 基因的 120 bp 串联重复序列的功能。较长的等位基因比较短的等位基因具有较低的转录活性。用长形式的多态性观察到的较低水平的转录活性可能导致 DRD4 基因表达水平较低，这可能影响突触间隙中的多巴胺水平。作者指出，他们的发现支持McCracken 等人的假设（2000） 240 bp 等位基因是 ADHD 的危险因素。
注意网络测试（ANT） 使用侧翼任务来测量冲突，并在神经影像学研究中显示背侧前扣带回的强烈激活。因为扣带回由腹侧被盖多巴胺系统调节，Fossella 等人（2002）用 ANT 测试了 200 名正常个体，并对他们进行了与多巴胺系统相关的 4 个基因的基因分型。DRD4 和 MAOA（ 309850 ） 基因的多态性与冲突效率显着相关。为了检查这种遗传变异是否导致前扣带回皮层内大脑激活的差异，Fan 等人（2003）对在 ANT 期间扫描的 DRD4 和 MAOA 基因的 16 名受试者进行基因分型。在这 2 个基因中的每一个中，他们都确定了一种多态性，其中具有与更好行为表现相关的等位基因的人在执行 ANT 时比具有与较差表现相关的等位基因的人表现出更多的前扣带回激活。2个多态性是DRD4上游区域的-1217G插入/缺失和MAOA启动子（ 309850.0002 ）中30-bp重复的3个重复等位基因。结果表明，个体之间的遗传差异如何与神经调节剂的个体差异以及适当注意网络的运行效率相关联。
与求新人格特质和冒险行为的关联
可以通过评级量表可靠衡量的人类人格特征显示出相当大的遗传成分。其中一种工具是由Cloninger 等人设计的立体人格问卷（TPQ）（1993）测量气质的 4 个不同领域——新奇寻求（ 601696 ）、避免伤害、奖励依赖和坚持——这些都被假设为基于不同的神经化学和遗传基质。克隆人等（1993）提出求新性状的个体差异是由多巴胺传递的遗传变异性介导的。在 TPQ 新奇寻求量表上得分高于平均水平的个体具有冲动、探索、善变、易激动、脾气暴躁和奢侈的特征，而得分低于平均水平的个体则倾向于反思、刻板、忠诚、坚忍、缓慢脾气暴躁，节俭。
在对 20 名戒酒依赖男性的研究中，发现阿扑吗啡诱导的生长激素释放与个体的“新奇寻求”评分之间存在显着相关性（Wiesbeck 等，1995）。这通过提供神经内分泌证据支持 Cloninger 的假设，即这种人格维度与多巴胺能活动有关，尽管在与人类人格特征没有直接关联的结节漏斗多巴胺能系统中。
本杰明等人（1996）指出，DRD4 与寻求新颖性之间存在因果关系的可能性得到了研究的支持，这些研究表明外显子 3 重复的数量会影响配体与受体的结合；DRD4 在涉及认知和情绪的边缘区域表达；多巴胺介导实验动物的探索行为；安非他明和可卡因的有益作用与多巴胺释放有关；并且在多巴胺缺乏的帕金森病患者中寻求新奇事物的程度较低（ 168600 ）。
在一组 124 名不相关的以色列受试者中，Ebstein 等人（1996）表明高于平均新奇测试分数与特定外显子多态性显着相关，即 DRD4 基因外显子 3 中的 7 重复（7R） 等位基因。高新奇寻求和 7R 等位基因的关联与受试者的种族、性别或年龄无关。Benjamin 等人证实了这些结果（1996）他们调查了美国 315 名男性同胞、其他家庭成员和个人的 DRD4 外显子 3 序列变异与性格测试分数之间的关系。外显子 3 的长等位基因与寻求新奇的人格特征之间的关联得到证实。此外，家庭研究表明，这种关联是遗传遗传的结果，而不是人口分层的结果。
在两组芬兰受试者（193 名经过精神病学筛查的正常对照和 138 名酗酒者）中，Malhotra 等人（1996）确定了 DRD4 基因型并评估了 TPQ 的新颖性。在对照个体中，尽管等位基因频率相似，并且使用了与Ebstein 等人使用的相同的人格测量方法，但他们发现新奇寻求和 7R 等位基因之间没有显着关联（1996）。酗酒者群体的新奇追求明显高于对照组；然而，马尔霍特拉等人（1996）无法在该组中复制以前的关联。他们建议 DRD4 可能需要重新评估作为个性变异的候选基因。
Gelernter 等人（1997）也无法复制 7 重复等位基因（被他们称为 DRD4*7R）和更高的新奇寻求之间的关联。他们提出了这可能代表假阴性的可能性。他们得出的结论是，如果 DRD4 基因座的遗传变异对人类寻求新奇事物产生影响，则很可能是通过与外显子 3 VNTR 连锁不平衡的突变，而不是该变异的直接结果。
使用日语版的气质和性格调查问卷，Tomitaka 等人（1999）在东京女子医科大学医院的 69 名医学生和住院医师（平均年龄 25 岁）中研究了求新与 DRD4 多态外显子 3 重复序列的长等位基因之间的关联。尽管 DRD4 的长等位基因在日本人群中较低，但作者发现，与短等位基因相比，长等位基因与寻求新颖性之间存在关联（p 小于 0.014）。具有长等位基因的受试者的探索性兴奋性和奢侈性得分显着更高。
克鲁格等人（2002）对 20 项研究进行了荟萃分析，总共涉及 3,907 个人，涉及 DRD4 多态性与寻求新奇之间的关联。13 份报告表明更长的等位基因的存在与更高的新颖性寻求分数相关，7 份报告表明相反。克鲁格等人（2002）得出的结论是，平均而言，DRD4 多态性与寻求新颖性之间没有关联（平均 d = 0.06，95% CI +/- 0.09）。他们发现研究之间存在真正的异质性（即存在未知的调节剂），但在存在任何调节剂的情况下，DRD4 多态性与寻求新颖性之间的关联强度可能很弱。克鲁格等人（2002） 还报告说，对主持人的搜索并未对研究之间的变异性产生任何可靠的解释。
德卢卡等（2001）提出的证据表明 DRD4 基因对人类出生时和 1 个月大时的气质有遗传影响。在 5 个月大的评估中，未检测到差异，表明环境影响很大。德卢卡等（2003）提出了一项后续行动，评估了先前基因分型的 3 岁儿童。到了这个年龄，积极和消极情绪的区分比 1 个月和 5 个月大时更明显。此外，鉴于 3 岁婴儿主动和有意识地探索环境的能力增加，3 岁时的探索行为更加明确。该研究仅部分证实了先前关于 DRD4 基因与人类气质之间存在联系的结果。外向性和/或探索性行为测量均与 DRD4 外显子 3 重复多态性的长形式无关，这是受体第三个细胞质环中异常可变的重复区域，在大多数人群中在 2 到 10 次重复之间变化，并改变了受体蛋白的长度（Asghari et al., 1995）。
Savitz 和 Ramesar（2004）回顾了 SERT（ 182138 ） 和 DRD4 基因等位基因影响人格变异的证据。他们认为存在真正的影响：通过遗传上位性、基因-环境相互作用、遗传背景的变化以及其他变量的存在，基因-人格关系周期性地潜伏着。
在一项对 94 名年轻人进行的金融风险承担研究中，Dreber 等人通过游戏进行了评估（2009）发现 DRD4 基因中的 7R 等位基因多态性与增加的财务风险之间存在关联（参见601696）。据估计，DRD4 多态性约占金融风险承担遗传变异的 20%。研究结果与此等位基因的进化选择一致，用于与迁移和男性竞争相关的行为，这会带来风险因素。
在 65 个人中，Kuhnen 和 Chiao（2009）发现与缺乏 7R 等位基因的个人相比，DRD4 7R 等位基因的携带者在金融投资风险游戏中承担的风险高 25%。作者推测，金融风险承担可能源于鼓励寻求新奇行为的进化适应机制。
与酗酒有关
醛脱氢酶-2 基因（ 100650.0001 ）的 ALDH22 等位基因被认为是酒精中毒的遗传威慑；然而，村松等人（1996）发现 655 名日本酗酒者中有 80 人具有突变的等位基因。他们假设这些酗酒者有一些其他因素可以克服乙醛血症的不利影响，而且这个因素可能存在于大脑的“奖励系统”中，其中多巴胺起着至关重要的作用。因此，村松等人（1996）研究了 DRD4 基因座的变异，发现在酗酒者中，与 100 名其他酗酒者和 144 名对照者相比，具有 ALDH22 的酗酒者的 DRD4 受体 48 bp 重复多态性的 5 重复（5R） 等位基因频率更高。他们发现具有 5R 等位基因的酗酒者也更频繁地滥用其他药物。
与情绪障碍的关联
使用 Cockrane Review Manager，Lopez Leon 等人（2005）进行了一项荟萃分析，以重新评估 DRD4 多态性在情绪障碍中的作用。在来自 12 个样本的917名单相或双相情感障碍患者（见125480）和 1,164 名对照个体中，发现 DRD4 2R 等位基因与单相抑郁（p 小于 0.001）以及单相和双相抑郁相结合（p 小于 0.001）之间存在关联）。
▼ 进化
DRD4 编码区 48 bp 串联重复多态性显示 4 个重复（4R）为最常见的等位基因，少数变异包含 2 至 11 个重复（Chang 等，1996）。丁等人（2002）通过对代表全球人口样本的 600 个 DRD4 等位基因进行 DNA 重测序和单倍型分析，表明 2R 到 6R 等位基因的起源可以通过简单的 1 步重组/突变事件来解释。相比之下，7R 等位基因与其他常见等位基因不只是简单相关，差异大于 6 次重组/突变。在 7R 等位基因和周围的 DRD4 多态性之间发现了强烈的连锁不平衡，这表明该等位基因比常见的 4R 等位基因至少“年轻”5 到 10 倍。基于观察到的对非同义氨基酸变化的偏见、不寻常的 DNA 序列组织以及围绕 DRD4 7R 等位基因的强连锁不平衡，Ding 等人（2002）提出该等位基因起源于一种罕见的突变事件，但通过正选择在人群中增加到高频率。丁等人（2002）估计 7R 等位基因可能起源于大约 40,000 年前，激进新技术的出现和/或农业的发展可能与 DRD4 7R 等位基因频率的增加有关。他们认为，具有寻求新奇等个性特征的个人可能推动了这种扩张。在讨论为什么 7R 等位基因与 ADHD 相关时，Ding 等人（2002）推测，在拥有该等位基因的个体中可能被选择的特征可能会导致在典型的课堂环境中被认为不合适的行为。
为了直接估计单倍型多样性，Wang 等人（2004）使用来自非洲、欧洲、亚洲、北美和南美以及太平洋岛屿血统的个体的 48 bp 串联重复 DNA 的 2R、4R 或 7R 变体纯合子的 103 个个体的整个 DRD4 基因座重新测序。4R/4R 纯合子在所检查的区域内几乎没有表现出连锁不平衡（LD），在来自非洲个体的 DNA 样本中观察到更多的多态性。相比之下，围绕 7R 等位基因的强 LD 的证据是引人注目的，所有 7R/7R 个体（包括来自非洲的个体）在大多数多态性位点都表现出相同的等位基因。通过在跨越该基因座的 18 个高杂合性位点的等位基因内比较，他们估计 7R 等位基因出现在旧石器时代晚期（大约 40,000-50,000 年前）之前。更远，王等人（2004）提出了一个模型，用于在 DRD4 基因座上进行选择，与这些观察到的 LD 模式以及受体变体之间已知的生化和生理差异一致。
Harpending 和 Cochran（2002）对 7R 等位基因频率增加可能发生的机制进行了广泛的评论。
▼ 动物模型
通过同源重组，Rubinstein 等人（1997）创建了缺乏多巴胺 D4 受体的小鼠。在新环境和熟悉环境中的野外测试中，突变小鼠的活跃度低于野生型对照。然而，突变小鼠在旋转棒上的表现优于野生型小鼠，并且对乙醇、可卡因和甲基苯丙胺表现出超敏反应。生化分析表明，多巴胺合成及其向 DOPAC 的转化在突变小鼠的背侧纹状体中升高。鲁宾斯坦等（1997）提出 DRD4 调节正常、协调和药物刺激的运动行为以及黑质纹状体多巴胺神经元的活动。
Hejjas 等人使用计算机搜索，然后是 PCR（2007）在 4 个犬种和欧洲灰狼的多巴胺能系统基因中发现了 VNTR 多态性。DRD4、DBH（ 609312 ） 和 DAT（ SLC6A3；126455 ） 基因的多态性与注意力缺陷相关，但与活动冲动性无关，在比利时 Tervuerens 中，该品种几乎鉴定了所有遗传变异。
▼ 等位基因变体（ 3 个选定的例子）：
.0001 自主神经系统功能障碍
DRD4, 13-BP DEL, NT235
诺顿等人（1994）在 DRD4 基因的第一个外显子中发现了一个无效突变，预计会导致截断的无功能蛋白质。该突变由碱基 235 至 247 的 13 bp 缺失组成。该缺失位于第二个跨膜结构域并包括 asp80，asp80 在儿茶酚胺能受体家族中高度保守，并假定在儿茶酚胺结合中充当反离子。删除改变了氨基酸 79 的阅读框，并在下游 20 个氨基酸处产生了一个新的终止密码子。预测该 mRNA 编码 98 个氨基酸的异常蛋白质，计算分子量为 11 kD。发现删除频率在一般人群中约为 2%。发现该突变的分布在健康对照和患有精神疾病（包括精神分裂症、双相情感障碍和图雷特综合征）的患者中相似，表明该突变的杂合性与主要精神疾病没有因果关系。然而，诺顿等人（1994）鉴定了一名成年男性，他是该突变的纯合子。他没有表现出严重精神疾病的症状，但表现出躯体疾病，包括听神经瘤、肥胖和一些自主神经系统紊乱。其中一些症状可能与功能性 DRD4 蛋白的缺失有关。这位纯合子男性在学习时50，育有4个孩子，并成功担任工程师。自主神经活动过度包括严重的皮肤病和出汗过多，主要发生在中等温暖的温度和社交聚会中。先证者否认在这些情况下有焦虑感。在过去的 10 年中，人们已经认识到脉搏频率的频繁波动会导致间歇性窦性心动过速并需要使用 β 受体阻滞剂进行药物治疗。他 38 岁时接受了左侧听神经瘤（家族史阴性）的手术；6年后再次手术复发。他从青少年时期就开始肥胖。反复测量体温降低（直肠温度为 35.4 摄氏度）。
.0002 多巴胺受体 D4 多态性
DRD4, VAL194GLY
西曼等人（1994）在 186 名加勒比非洲人的 12.5% 中发现了多巴胺 D4 受体的 val194-to-gly 变体，但在测试的 147 名白种人中没有一个。这种存在于杂合子中的变异与精神分裂症或任何明显的基于多巴胺的疾病无关。氨基酸取代是由 T 到 G 颠换引起的。氨基酸置换距离对多巴胺 D2 受体（ 126450 ） 中多巴胺结合至关重要的丝氨酸有 1 个氨基酸。刘等人（1996）据报道，val194-to-gly DRD4 变体对多巴胺、氯氮平和奥氮平的敏感性比正常受体低 2 个数量级。变异受体对鸟嘌呤核苷酸不敏感，表明不存在高亲和力状态或功能状态。他们描述了一个 15 岁的个体纯合子，他也患有镰状细胞病。患者体重较轻，没有腋毛或阴毛。
.0003 注意缺陷多动障碍，易感
DRD4, 120-BP INS
西曼等人（1999）鉴定了位于 DRD4 基因起始密码子上游 1.2 kb 处的 120 bp 多态串联重复。麦克拉肯等人（2000）使用传递不平衡测试分析了 371 名注意力缺陷多动障碍（ 143465 ）儿童的 DRD4 120-bp 重复启动子多态性。结果显示 240 bp（长）等位基因与 ADHD 的显着优先传输，进一步的分析加强了连锁的证据。
库斯塔诺维奇等人（2004）对受 ADHD 影响的儿童及其父母的大量多重样本进行基因分型，以确定与 ADHD 相关的基因多态性，包括 DRD4，并使用传输不平衡测试分析结果。DRD4 120-bp 插入/缺失启动子多态性显示出插入传输的显着偏差。在该样本中，DRD4 240-bp 等位基因显示与 ADHD 显着相关，估计基因型相对风险为 1.37。
在来自印度北部和南部的 2 个孤立人口样本中，Juyal 等人（2006）发现帕金森病（PD; 168600 ） 和 120 bp 重复多态性（dup）之间存在显着关联。对南印度组的 147 名 PD 患者和 130 名对照进行等位基因分析，dup 等位基因的疾病发展优势比为 0.67，野生型等位基因为 1.48。
