多巴胺受体 D3

索科洛夫等人（1990），其特征在于多巴胺受体，在其药理学不同和信令系统从D1（126449）和D2（126450）受体和既代表自身受体和突触后受体。指定为多巴胺受体 D3，它位于大脑的边缘区域，与认知、情绪和内分泌功能相关。Sokoloff 等人通过结合使用逆转录和 PCR 筛选 cDNA 和基因组文库（1990）克隆了 DRD3 基因。

▼ 基因结构

索科洛夫等人（1990）发现 DRD3 基因与 DRD2 基因一样，但与该超家族的大多数其他成员不同，它包含 5 个内含子。2 个内含子的位置对应于 DRD2 中内含子的位置。

▼ 测绘

勒科尼亚特等人（1991）通过基因组探针与流式分选染色体的杂交将 DRD3 基因分配到染色体 3，并通过原位杂交将其定位到带 3q13.3。

▼ 基因功能

索科洛夫等人（1990）指出，D3 受体似乎介导了抗精神病药物和用于治疗帕金森病的药物的一些作用（ 168600 ），以前认为这些药物仅与 D2 受体相互作用。

▼ 生化特征

晶体结构

钱等人（2010）报道了人类多巴胺 D3 受体（D3R）与小分子 D2R/D3R 特异性拮抗剂依他必利复合物的晶体结构。在受体的细胞内，观察到离子锁的锁定构象和细胞内环 2 的两种明显不同的构象。R-22（一种 D3R 选择性拮抗剂）的对接揭示了依他必利结合位点的细胞外延伸，该位点包括 R-22 芳基酰胺的第二个结合口袋，其在高度同源的 D2R 和 D3R 之间有所不同。

▼ 分子遗传学

克罗克等人（1992）提供了在英国和法国进行的 2 项孤立研究的数据，确定了精神分裂症患者（ 181500 ）中DRD3基因中BalI 多态性（S9G；126451.0001 ）的频率。在这两项研究中，纯合子患者多于对照组（p = 0.005，p = 0.008）。当分析汇总数据时，这种差异非常显着（p = 0.0001），纯合子精神分裂症的相对风险为 2.61（95% CI = 1.60-4.26）。谢赫等人（1993）在研究双相情感障碍时未能找到类似的结果。他们认为这表明这两种疾病之间存在遗传差异，有些人认为这两种疾病是同一潜在障碍的不同表现。诺顿等人（1993）无法证实Crocq 等人的发现（1992）精神分裂症与 DRD3 受体基因座纯合子之间的关联。他们指出，Crocq 等人研究的对照组中杂合子的比例过高（1992）。在一项对 91 名日本患者和 90 名对照者的研究中，Nanko 等人（1993）同样无法证实Crocq 等人的发现（1992）。然而，Spurlock 等人（1998）确实复制了Crocq 等人的发现（1992）作为欧洲多中心协会精神分裂症研究的一部分。在精神分裂症患者中观察到 DRD3 多态性的两个等位基因的纯合子过多（chi（2），8.54，P = 0.003；优势比，1.64，95% CI，1.18-2.29）。

尽管精神分裂症的确切病理生理学尚不清楚，但多巴胺能假说假设该疾病是由大脑中多巴胺突触过度活动引起的。由于精神分裂症的诊断依赖于描述性的行为和症状信息，因此外围可测量标记物可能能够实现更简单、更快速和更准确的诊断和监测。已发现外周血淋巴细胞表达多种多巴胺受体：D3、D4（DRD4；126452）和 D5（DRD5；126453）。此外，有人提出，在淋巴细胞上发现的这些多巴胺受体反映了在大脑中发现的受体。伊拉尼等人（2001）证明了淋巴细胞上的 D3 多巴胺受体与精神分裂症之间存在相关性，并且精神分裂症患者的 D3 多巴胺受体的 mRNA 水平显着升高了至少 2 倍，但 D4 多巴胺受体的水平没有显着升高。这种增加不受不同抗精神病药物治疗的影响。此外，未接受药物治疗的患者表现出相同的模式，表明这种变化不是药物治疗的结果。伊拉尼等人（2001）提出血液淋巴细胞上增加的 D3 受体 mRNA 可用作鉴定和随访精神分裂症的标志物。

大多数精神分裂症患者及其许多健康的一级亲属都会出现眼动障碍（Holzman，2000）。Rybakowski 等人（2001）研究了与 DRD3 基因的 ser9-to-gly 多态性相关的 119 名精神分裂症患者和 94 名无关健康对照受试者的注视和平滑追踪眼异常。他们发现，纯合 ser9 基因型个体的两种眼球运动异常都较高。ser9/ser9 基因型在固定强度（58.1 对 23.9%，P 小于 0.001）和平滑追踪障碍（52.3 对 25.8%，P 小于 0.02）和 ser9/gly9 基因型频率较高的患者中更为普遍在具有较高固视障碍的患者中较低（37.0 对 60.9%，P 小于 0.02）。类似地，有任何程度的眼球运动障碍的受试者的 ser9/ser9 基因型频率高于对照受试者。Rybakowski 等人（2001）表明 ser9/ser9 多态性可能导致眼球运动障碍，这被用作精神分裂症的标志物。

洛穆勒等人（2003）对 301 项已发表的遗传关联研究进行了荟萃分析，涵盖了 25 种不同的报告与常见疾病的关联。对于这些关联中的 8 个，对后续研究的汇总分析产生了第一个报告的统计显着复制，并具有适度的遗传效应估计。这 8 个中的一个是 DRD3/精神分裂症关联（S9G 多态性的 S/S），这是Crocq 等人首次报道的（1992）。

▼ 动物模型

D3 受体的作用很难研究，因为它的丰度低（约为 D2 受体的 1%）和选择性配体的缺乏。Accili 等人在小鼠胚胎干细胞中使用基因靶向策略（1996）在残基精氨酸 148 之后产生了携带过早链终止突变的 DRD3 缺陷小鼠。多巴胺拮抗剂碘磺必利与 D3 受体的结合在突变纯合小鼠中不存在，而在杂合小鼠中大大减少。对突变小鼠的行为分析表明，这种突变与多动症有关。缺乏 D3 受体的纯合小鼠表现出增加的运动活动和饲养行为。突变杂合的小鼠表现出相似但不那么明显的行为改变。

由于多巴胺受体在调节肾脏和心血管功能方面很重要，Asico 等人（1998）研究了小鼠肾近端小管和肾小球旁细胞中表达的 D3 受体破坏对心血管的影响。杂合子和纯合子小鼠的收缩压和舒张压高于野生型小鼠（约 20 毫米汞柱）。急性盐水负荷在野生型和杂合子小鼠中以相似的程度增加尿流率和钠排泄量，但在纯合子小鼠中这种增加减弱。纯合小鼠的肾肾素活性比野生型小鼠高得多；杂合小鼠的值是中间的。阻断血管紧张素 II 亚型 1 受体（见106165）与野生型小鼠相比，突变体小鼠的收缩压降低持续时间更长。因此，D3 受体的破坏会增加肾肾素的产生并产生肾钠潴留和肾素依赖性高血压。

皮拉等人（1999）鉴定了一种称为 BP897 的化合物，它对 D3 受体具有高亲和力，对 D2 受体的亲和力低 70 倍，而对 D1 和 D4 受体的亲和力低。BP897 是第一个 D3 受体选择性激动剂，在体外用重组受体进行评估，在体内用带有破坏的 D3 受体基因的小鼠进行评估。BP897 在体外是一种部分激动剂，在体内作为激动剂或拮抗剂起作用。皮拉等人（1999）表明 BP897 抑制可卡因寻求行为，这取决于药物相关线索的呈现，而没有任何内在的主要奖励作用。作者得出结论，他们的数据表明，像 BP897 这样的化合物可用于减少药物相关环境刺激引起的药物渴望和易复发。

脑源性神经营养因子（BDNF; 113505 ）最初被认为通过其在神经末梢的摄取和逆行转移到细胞体而负责神经元增殖、分化和存活。通过观察其顺行转运、神经元去极化时的释放以及中枢神经元中快速细胞内信号和动作电位的触发，BDNF 的更加多样化的作用逐渐显现出来。桂林等（2001）报道，BDNF 通过控制其目标神经元对重要神经递质多巴胺的反应来引发长期的神经元适应。Guillin 等人使用病变和基因靶向缺乏 BDNF 的小鼠（2001）表明来自多巴胺神经元的 BDNF 负责在发育和成年期诱导伏核中多巴胺 D3 受体的正常表达。来自皮质纹状体神经元的 BDNF 还通过触发偏帕金森病大鼠纹状体中 D3 受体的过度表达来诱导行为敏化。桂林等（2001）得出结论，BDNF 可能是病理生理状况的重要决定因素，如毒瘾、精神分裂症或帕金森病，其中 D3 受体表达异常。

达利等人（2007）报告说，大鼠的一种冲动形式预示着静脉注射可卡因的高比率，并且与药物暴露前多巴胺功能的变化有关。使用正电子发射断层扫描，Dalley 等人（2007）证明，在从未接触过可卡因的冲动大鼠伏核中 D2/3 受体的可用性显着降低，并且这种影响与多巴胺释放无关。达利等人（2007）得出的结论是，他们的数据表明，特质冲动可以预测可卡因强化，并且戒断可卡因成瘾者的 D2 受体功能障碍可能部分由病前影响决定。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：

.0001 精神分裂症，易感
基本震颤，易感性，包括
DRD3, SER9GLY
克罗克等人（1992）提供了在英国和法国进行的 2 项孤立研究的数据，这些研究确定了精神分裂症患者DRD3基因中 BalI 多态性、ser9-to-gly（S9G）的频率（ 181500 ）。在这两项研究中，纯合子患者多于对照组（p = 0.005，p = 0.008）。当分析汇总数据时，这种差异非常显着（p = 0.0001），纯合子精神分裂症的相对风险为 2.61（95% CI = 1.60-4.26）。

诺顿等人（1993）和Nanko 等人（1993）无法证实Crocq 等人的发现（1992）精神分裂症与 DRD3 受体基因座纯合子之间的关联。然而，Spurlock 等人（1998）确实复制了Crocq 等人的发现（1992）作为欧洲多中心协会精神分裂症研究的一部分。在精神分裂症患者中观察到 DRD3 多态性的两个等位基因的纯合子过多（chi（2），8.54，P = 0.003；优势比，1.64，95% CI，1.18-2.29）。

卢科特等人（2006）发现 DRD3 gly9 等位基因在 30 个不相关的法国家庭中的 23 个中与遗传性特发性震颤（ETM1; 190300 ）共分离。参数连锁分析和传递不平衡测试也显示多态性与特发性震颤之间存在显着的正相关。在先证者中，与杂合子相比，gly9 纯合子的发病年龄明显更小，症状更严重，表明存在基因剂量效应。卢科特等人（2006）指出 S9G 出现在蛋白质的细胞外 N 末端，这可能会增加多巴胺的亲和力和功效。作者假设特发性震颤可能是由功能获得机制引起的。通过对人胚胎肾细胞的体外功能分析，让内托等人（2006）发现与 ser9 等位基因相比，DRD3 gly9 等位基因具有增加的多巴胺亲和力，导致细胞内反应增加和蛋白激酶信号传导延长，证实了功能获得效应。

谭等人（2007）在 163 名散发性亚洲患者或 16 个患有特发性震颤的亚洲家庭中，没有发现 gly9 等位基因与特发性震颤之间存在关联。