多巴胺受体 D2

D2 多巴胺受体是一种 G 蛋白偶联受体，位于突触后多巴胺能神经元上，主要参与奖励介导的中皮质边缘通路（Neville 等，2004）。DRD2 基因编码具有不同功能的 2 种分子不同的同种型（Usiello 等，2000）。通过多巴胺 D2 受体的信号传导控制与运动、激素产生和药物滥用相关的生理功能。D2 受体也是用于治疗精神分裂症等神经精神疾病的抗精神病药物的已知靶标（ 181500 ）。

▼ 克隆与表达

本佐等人（1988）克隆了 D2 多巴胺受体的大鼠基因。格兰迪等人（1989）从垂体 cDNA 文库中克隆了人类基因。推导出的蛋白质序列与大鼠受体的蛋白质序列有 96% 的相同性，但有一个主要区别：人类受体在其推定的第三个细胞质环中包含额外的 29 个氨基酸。Southern 印迹分析表明仅存在 1 个人类 DRD2 基因。

奇奥等人（1990）和Montmayeur 等人（1991）分别在大鼠和小鼠中鉴定了 Drd2 同种型。

▼ 基因结构

格兰迪等人（1989）确定人类 DRD2 编码序列被 6 个内含子中断。与大鼠相比，人受体中存在的额外氨基酸由 87 个碱基对的单个外显子编码。

尤班克斯等人（1992）发现 DRD2 基因延伸超过 270 kb 并包括一个大约 250 kb 的内含子，将假定的第一个外显子与编码受体蛋白的外显子分开。

▼ 基因功能

生长抑素（ 182450 ）和多巴胺是两种主要的神经递质系统，它们具有许多结构和功能特征。生长抑素受体和多巴胺受体共定位于神经元亚组中，生长抑素参与调节多巴胺介导的运动活动控制。Rocheville 等人使用光漂白荧光共振能量转移（FRET）（2000）证明受体 SSTR5（ 182455 ）和 D2R 通过异源寡聚化发生物理相互作用，从而产生具有增强功能活性的新型受体。任一受体的神经递质促进异二聚化，但两种配体的存在不会产生相加或协同相互作用（Milligan，2000）。Rocheville 等人的结果（2000）提供证据表明来自不同 G 蛋白偶联受体家族的受体通过寡聚化相互作用。这种直接的膜内关联定义了相关 G 蛋白偶联受体亚家族之间新的和更复杂的分子串扰水平。

通过可变剪接机制，D2 受体基因编码两种分子不同的同种型，D2S 和 D2L（Picetti 等，1997）。它们以有利于长异构体 D2L 的比例共表达。D2L 与 D2S 的不同之处在于第三个细胞内环内存在额外的 29 个氨基酸。乌西洛等人（2000）证明这些受体在体内具有不同的功能；D2L 主要作用于突触后部位，D2S 发挥突触前自身受体功能。D2L 缺陷小鼠不存在氟哌啶醇的强直作用。这表明 D2L 是氟哌啶醇的靶点，对治疗神经精神疾病具有重要意义。D2L 的缺失表明 D2S 抑制了 D1 受体介导的功能，揭示了多巴胺受体之间的信号干扰回路。

巴苏等人（2001）报道，在无毒水平下，神经递质多巴胺强烈且选择性地抑制 VEGF 的血管通透性和血管生成活性（ 192240 ）。多巴胺通过 D2 多巴胺受体起作用，诱导 VEGF 受体 2（ 191306 ）的内吞作用，这对于促进血管生成至关重要，从而阻止 VEGF 结合、受体磷酸化和随后的信号传导步骤。多巴胺的作用对 VEGF 具有特异性，不影响微血管通透性或内皮细胞增殖或迁移的其他介质。巴苏等人（2001）得出结论，他们的结果揭示了神经系统和血管生成之间的联系，并表明多巴胺和其他 D2 受体可能在抗血管生成治疗中具有价值。

邵等人（2013）表明，星形胶质细胞 DRD2 通过 α-B-晶状体蛋白（CRYAB; 123590 ）调节先天免疫，已知可抑制炎症。邵等人（2013）证明缺乏 Drd2 的基因敲除小鼠在多个中枢神经系统区域表现出显着的炎症反应，并增加了黑质多巴胺能神经元对神经元表面蛋白 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的神经毒性的脆弱性。Drd2-null 星形胶质细胞对免疫刺激反应过度，CRYAB 水平显着降低。星形胶质细胞中 Drd2 的优先消融强烈激活黑质中的星形胶质细胞。功能获得或丧失研究表明，CRYAB 对 DRD2 介导的星形胶质细胞先天免疫反应的调节至关重要。此外，用选择性 DRD2 激动剂喹吡罗治疗野生型小鼠通过部分抑制炎症增加了黑质多巴胺能神经元对 MPTP 的抵抗力。邵等人（2013）得出的结论是，他们的研究表明星形胶质细胞 DRD2 激活通常通过 CRYAB 依赖性机制抑制中枢神经系统中的神经炎症，并为在衰老和疾病期间靶向中枢神经系统中星形胶质细胞介导的先天免疫反应提供了一种策略。

▼ 生化特征

使用冷冻电子显微镜，Yin 等人（2020）阐明了与激动剂结合的活化人 DRD2 抑制性 G 蛋白（参见139310）复合物的结构，该复合物以 3.7 埃的分辨率重构为磷脂膜。DRD2 的细胞外配体结合位点响应激动剂结合而重塑，细胞外环 2、跨膜结构域 5（TM5）、TM6 和 TM7 的构象变化，遗传到细胞内 Gi 结合位点的开放。该结构揭示了膜嵌入复合物独有的相互作用，包括内叶中的螺旋 8 埋藏、膜界面区域中的有序赖氨酸和精氨酸侧链，以及膜中 G 蛋白的脂质锚定。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑大小和复杂性急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus 等人（2004）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因，包括 DRD2，在灵长类动物中的蛋白质进化率明显高于啮齿类动物。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人（2004）得出结论，人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性，即潜在基因的加速进化，特别是那些与神经系统发育相关的基因。

▼ 测绘

尤班克斯等人（1992）制备了跨越超过 1.5 Mb 染色体 11q23 的物理图谱，表明神经细胞粘附分子基因（NCAM; 116930 ）位于 DRD2 基因的 150 kb 3-prime 处，并且是从同一条 DNA 链转录的。使用粘粒和 YAC 克隆的高分辨率荧光原位抑制杂交将这些基因定位在 APOA1 和 STMY 基因之间的 11q22.3 和 11q23.1 界面处。此外，原位杂交研究表明，DRD2/NCAM 复合物位于 STMY1 基因的端粒和 APOA1 基因的着丝粒。

格兰迪等人（1989）通过原位杂交将 DRD2 基因定位到 11q22-q23 连接处。他们之前通过探测一组体细胞杂交体的 DNA 发现该基因位于人类 11 号染色体上。

Gelernter 等人（1992）通过连锁分析参照 11q 上的几个其他基因座绘制了 DRD2 基因。

Gelernter 等人（1989）发现先前定位于 11q23 的 D11S29 与 DRD2 基因座密切相关；两个基因座的 TaqI 多态性用于证明紧密连锁。

▼ 细胞遗传学

在一个 11q22.3;9p22 易位与情感障碍共分离的家庭中，Smith 等人（1989）发现 11q22.3 的易位断点在 DRD2 基因的 210 kb 内。由于多巴胺 D2 受体是用于治疗情感障碍和精神分裂症的精神安定剂的主要作用部位，因此增加了情感障碍与中断相关的可能性（ 181500 ）。

在爱丁堡 MRC 细胞遗传学登记处的 282 个具有家族性常染色体异常的谱系中，St Clair 等人（1990）发现 1 有 23 例精神和/或行为障碍。在可用于细胞遗传学分析的 77 个家族成员中，发现 34 个携带平衡易位 t（1;11）（q43;q21）。有易位的 34 名成员中有 16 名被记录到精神病学诊断，而没有易位的 43 名成员中只有 5 名。当表型中的精神障碍仅限于精神分裂症、分裂情感障碍、复发性重性抑郁症以及青少年行为和情绪障碍时，Lod 分数（针对易位与精神疾病的机会联系）最高。圣克莱尔等（1990）表明 11q21-q22 区域可能是易患重大精神疾病的基因位点。

▼ 分子遗传学

塔基亚RFLP

内维尔等人（2004）表明 TaqIA RFLP 位于锚蛋白重复序列和包含激酶结构域的 1 基因（ANKK1; 608774.0001 ），位于染色体带 11q23.1 中 DRD2 基因的下游。

TaqIA 与纹状体中的 DRD2 结合有关。由于其在食欲行为的神经调节中的核心作用，DRD2 基因被仔细检查为可能在酒精中毒易感性中起作用。达尔托索等（1989），Giros 等人（1989）和Monsma 等人（1989）鉴定了由 mRNA 的可变剪接产生的 D2 多巴胺受体的 2 种或更多同种型。Blum 等人在研究 35 名酗酒者和 35 名非酗酒者的脑组织 DNA 时，使用对 DRD2 基因的 RFLP 分析（1990）证明了 TaqI A1 等位基因与酗酒之间的关联：DRD2 的 A1 等位基因的存在正确分类了 77% 的酗酒者，而它的缺失则对 72% 的非酗酒者进行了分类。研究结果的意义远非确定。尽管指出了白人和黑人受试者的比例，但种族分层仍然可能是造成差异的原因。博洛斯等人（1990）使用Blum 等人使用的相同 D2/TaqI 多态性进一步研究了这种可能的关联（1990）此外，DRD2 基因的 3-prime 非编码区的 PCR-SSCP 多态性。在对 40 名无关的白人酗酒者、127 名种族匹配的对照和 2 个白人谱系的研究中，他们发现酗酒者、酗酒者亚群或对照之间的多态性在等位基因频率上没有差异。PCR-SSCP 多态性提供了针对 DRD2 基因座连锁的孤立信息。

作为位于突触后多巴胺能神经元上的 G 蛋白偶联受体，DRD2 主要参与奖励介导的中皮质边缘通路，因此，它一直是许多研究与成瘾行为相关的遗传变异的研究的焦点。与 DRD2 基因相关的一个这样的多态性基因座是命名为 TaqIA 的 RFLP。TaqIA RFLP 与吸烟行为和酗酒有关（由Comings 和 Blum（2000 年）审查），但由于关联研究固有的非复制问题（Noble，1998 年），其重要性有些争议。功能研究表明，多态性与大脑中受体密度的降低有关（Jonsson 等人，1999 年；Pohjalainen 等人，1998 年））但这个结果也没有被普遍接受（ Laruelle et al., 1998 ）。

在一项对 884 名非酒精性芬兰白人男性的研究中，Hallikainen 等人（2003）发现 TaqIA 纯合子 A1/A1 组的自我报告饮酒量分别比 A1/A2 和 A2/A2 组低 30% 和 40%（p = 0.042）。

李等人（2004）报告了对 12 项研究的荟萃分析，显示吸烟者中 TaqI A1 等位基因的患病率显着高于非吸烟者（汇总 OR，1.50；95% CI，1.33-1.70；p 小于 0.0001）。

Wang 等人在 40 对散发性帕金森病患者中，包括有和没有运动波动的患者，这些患者与左旋多巴治疗时间相匹配（2001）发现与 DRD2 相关的 TaqIA 多态性可能与 PD 患者对左旋多巴产生运动波动的风险增加有关。引用先前报道的发现，他们认为 A1A1 基因型可能导致 DRD2 受体数量相对减少，从而进一步减弱对已经减少的纹状体多巴胺的反应。

克莱因等人（2007）在根据 TAQ1A 等位基因（ 608774.0001 ）分组的人类神经影像学研究中测试了多巴胺在监测消极行为结果和基于反馈的学习中的作用。在概率学习任务中，具有降低的多巴胺 D2 受体密度的 A1 等位基因携带者学会了更有效地避免产生负面后果的行为。他们的后内侧额叶皮层参与反馈监测，对负面反馈的反应比其他人少。在 A1 等位基因携带者中，后内侧额叶皮层和海马体之间动态变化的相互作用被发现是基于反馈的学习的基础。基于这些发现，Klein 等人（2007）得出结论，从错误中学习需要多巴胺能信号。多巴胺 D2 受体减少似乎降低了对负面行为后果的敏感性，这可能解释了 A1 等位基因携带者发生成瘾行为的风险增加。

为了回应Klein 等人的论文（2007）、Lucht 和 Rosskopf（2008）指出，TAQ1A 多态性实际上发生在编码激酶 ANKK1（ 608774 ）的基因中，它会导致非保守性氨基酸取代。鉴于该基因位点的复杂性，他们建议在考虑将 TAQ1A 变体、多巴胺 D2 受体表达和观察到的神经心理学表型紧密联系起来的直接推理时要谨慎。作为回应，克莱因等人（2008）表示，自他们发表以来，进一步的遗传和药理学研究支持了多巴胺 D2 受体对于性能监测和学习必不可少的结论。虽然功能复杂的多态性 DRD2-TAQ1A 也可能影响细胞信号成分，但积累的证据支持他们的发现是由不同的 D2 受体密度介导的观点。

可能与精神分裂症有关

Schindler 等人使用基于家庭的研究设计（2002）研究了 DRD2 基因启动子区的功能多态性（-141ins/delC）与葡萄牙人群中的精神分裂症之间的关联。使用单倍型相对风险（HRR）方法（X2 = 9.30，P = 0.0023），对 78 个三重奏的分析揭示了 -141insC 等位基因与精神分裂症之间关联的证据。来自葡萄牙三人组的 33 个信息丰富的交配的 TDT 为插入等位基因和精神分裂症之间的等位基因关联和连锁不平衡提供了证据（卡方 = 8.76，p = 0.0031）。

伦茨等人（2006）参考 DRD2 基因的 2 个启动子区域 SNP（241A-G 和 -141ins/del）C，检查了 61 名首发精神分裂症患者的反应。符合选择标准的患者随机接受利培酮或奥氮平治疗 16 周。使用 Kaplan-Meier 曲线检查罕见等位基因携带者与野生型等位基因的持续反应（连续 2 次评级，没有显着阳性症状）的时间。具有稀有 -241A 等位基因的携带者表现出明显更快的反应时间（log-rank = 8.40, df = 1, p 小于 0.004），而 -141delC 携带者花费的时间明显更长（log-rank = 5.03, df = 1, p小于 0.03）响应，

格拉特等人（2003）指出，有证据支持和反驳 DRD2 基因的 ser311-to-cys（S311C）多态性与精神分裂症之间的关联。因此，他们对 24 项已发表的病例对照研究进行了荟萃分析，这些研究检查了这种关联，总共包括 3,733 例病例和 5,373 例对照。分析得出 cys 等位基因的汇总优势比为 1.3（p = 0.007），表明 DRD2 影响对精神分裂症的易感性。然而，这一发现只能在非常大的样本集中检测到。

琼森等人（2003）对所有已发表的病例对照研究进行了荟萃分析，共包括 9,152 名受试者，这些研究支持 cys311 DRD2 等位基因参与精神分裂症的发病机制（卡方 = 11.37，df = 1，p 小于 0.001；或1.43，95% 置信区间 1.16-1.78）。Glatt 和 Jonsson（2006）使用固定效应和随机效应荟萃分析来重新分析Jonsson 等人的荟萃分析中使用的数据（2003）. 共有 27 个样本，包括 3,707 名精神分裂症患者和 5,363 名对照受试者，包括在等位基因关联分析中，而每个基因分型关联分析中包括的受试者研究数量较少。在固定效应（OR = 1.4; P = 0.002）和随机效应（OR = 1.4; P = 0.007）模型下均观察到 cys 等位基因的显着影响。与 ser/ser 纯合子相比，Cys/ser 杂合子患精神分裂症的风险升高，但 cys/cys 纯合子相对于杂合子没有升高的风险。

盖曼等人（1994）在 DRD2 基因的编码序列和剪接位点中没有发现与精神分裂症相关的突变。

其他协会

见604149.0001为肌阵挛性肌张力障碍之间可能存在的关联（见讨论159900突变）和DRD2基因。

苏亚雷斯等（1994）在 88 名无关的白人酗酒者和 89 名无关的种族匹配对照样本中测试了 4 个跨越编码区的 DRD2 RFLP 以及一个 3 素侧翼 RFLP。没有观察到这些样本之间的任何 RFLP 频率的显着差异。结果不支持 DRD2 区域参与酒精中毒的病因。盖曼等人（1994）在 DRD2 基因的编码序列和剪接位点中没有发现与酒精中毒有关的突变。

在一项对 136 名帕金森病患者（PD; 168600 ）的研究中，Oliveri 等人（1999）发现 DRD2 基因多态性的 15 个等位基因与左旋多巴治疗后出现峰值剂量运动障碍的风险之间存在关联（优势比，0.23；95% CI，0.10-0.53）。

德沃尔等人（1990）和Gelernter 等人（1990）排除了 Tourette 综合征（ 137580 ）与 DRD2 基因和染色体 11 侧翼位点的关联。

段等人（2003）研究了人类 DRD2 基因中 6 种自然发生的同义变化的功能影响。957C-T 多态性不是沉默，而是改变了预测的 mRNA 折叠，导致 mRNA 稳定性和翻译的降低，并显着改变了多巴胺诱导的转染 CHO 细胞中 DRD2 表达的上调。1101G-A 多态性本身并没有显示出影响，但在复合克隆 957T/1101A 中取消了 957T 的上述影响，表明同义突变的组合可能具有与每个分离突变截然不同的功能结果。此外，在欧美人群中发现 957C-T 与 -141C ins/del 和 TaqI 'A' 变体存在连锁不平衡，据报道，这些变体分别与精神分裂症和酒精中毒有关。

▼ 动物模型

拜克等人（1995）使用同源重组产生 D2 受体缺陷小鼠。D2 受体的缺失导致动物在行为测试中运动障碍和运动迟缓，并显示自发运动显着减少。表型类似于帕金森病。马尔多纳多等（1997）研究了 DRD2 基因敲除小鼠的行为，结果表明吗啡完全抑制了奖励行为。相比之下，当食物被用作奖励时，这些动物表现出正常反应。

多巴胺 D2 受体的慢性阻断是抗精神病药物的常见作用机制，可下调前额叶皮层中的D1 受体（ 126449 ），如Castner等人所示（2000），对工作记忆产生严重损害。这些缺陷在猴子中通过短期共同给药 D1 激动剂 ABT431 得到逆转，并且这种改善在 D1 治疗停止后持续了一年多。卡斯特纳等人（2000）得出的结论是，D1 信号通路的药理学调节可以在工作记忆的功能回路中产生持久的变化。通过短暂接触激动剂来重置该途径可能为精神分裂症和其他多巴胺功能障碍状态的治疗干预提供有价值的策略。

在大鼠/小鼠神经元细胞系中，Yujnovsky 等人（2006）发现 Drd2 介导了昼夜节律时钟（ 601851 ）:Bmal1（ 602550 ）活性的刺激，并增加了 Per1（ 602260 ）基因的表达。该反应由转录共激活因子 CREB 结合蛋白（CREBBP; 600140 ）介导。时钟：在 Drd2 缺失小鼠的视网膜中，Per1 转录的 Bmal1 依赖性激活和光诱导性受到极大抑制。研究结果表明光输入、多巴胺信号和分子钟机制之间存在生理联系。

达利等人（2007）报告说，大鼠的一种冲动形式预示着静脉注射可卡因的高比率，并且与药物暴露前多巴胺功能的变化有关。使用正电子发射断层扫描，Dalley 等人（2007）证明，在从未接触过可卡因的冲动大鼠伏核中 D2/3 受体的可用性显着降低，并且这种影响与多巴胺释放无关。达利等人（2007）得出的结论是，他们的数据表明，特质冲动可预测可卡因强化，而戒断可卡因成瘾者的 D2 受体功能障碍可能部分由病前影响决定。

舍费尔等人（2010）生成的小鼠缺乏 Ago2（ EIF2C2 ; 606229），在表达 Drd2 的纹状体神经元中，在 microRNA（miRNA）生成和 miRNA 介导的基因沉默中起重要作用。这些小鼠具有正常的神经元和大脑形态。表达 Drd2 的纹状体神经元中 Ago2 的消融减轻了可卡因成瘾，表现为自我给药的动机减少。药物依赖性降低与 Ago2 缺陷纹状体中一组 miRNA 的选择性下调有关。将这些依赖于 Ago2 的 miRNA 与在表达 Drd2 的神经元中富集和/或上调的 miRNA 进行比较，揭示了 23 种可能在可卡因成瘾中起作用的 miRNA。报告分析表明，这 23 种 miRNA 调控了对可卡因成瘾发展很重要的基因，包括 Cdk5r1（ 603460 ）和转录因子 Fosb（ 164772）和 Mef2d（ 600663 ）。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
DRD2, VAL154ILE
这种变体以前称为肌阵挛-肌张力障碍综合征，已根据Klein 等人的发现重新分类（2002）。

在威尔士-苏格兰-德国血统的家族中，其中 8 名成员患有酒精反应性肌阵挛-肌张力障碍（见159900），Klein 等人（1999）在 DRD2 基因的密码子 154 的第一个碱基处发现了一个杂合的 G-to-A 转换，导致 val154-to-ile（V154I）取代。通过体外功能表达测定，Klein 等人（2000）发现 V154I 突变蛋白与野生型相似，没有表现出活性受损。在同一个家庭中，克莱因等人（2002）在 SGCE 基因（ 604149.0005 ）中发现了一个 5-bp 的缺失）在所有 8 个受影响的成员中。突变导致移码和过早停止。有两个突变携带者未受影响。无法确定每个突变对临床表型的贡献，但表型最有可能由 SGCE 突变引起，如Klein 等人（2000）表明 V154I DRD2 突变蛋白与野生型相似，在体外研究中未显示活性受损。