多巴胺受体 D1

多巴胺的多种生理作用由其与 2 种 G 蛋白偶联受体 D1 和 D2（ 126450 ） 的相互作用介导，这两种受体分别刺激和抑制腺苷酸环化酶。

▼ 克隆与表达

三组报道了 D1 多巴胺受体基因的克隆（Dearry et al., 1990 ; Zhou et al., 1990 ; Sunahara et al., 1990）。该基因编码一种由 446 个氨基酸组成的蛋白质，预测相对分子质量为 49,300，跨膜拓扑结构与其他 G 蛋白偶联受体相似。Northern 印迹分析和原位杂交表明，该受体的 mRNA 在尾状核、伏隔核和嗅结节中含量最高，在黑质、肝脏、肾脏或心脏中检测到的 mRNA 很少或没有（Dearry 等，1990）。

▼ 基因功能

D1A 基因上游启动子中的激活子区 1（AR1） 包含 SP1（ 189906 ） 和 AP2（参见 TFAP2A；107580）在相反链上的部分重叠结合位点。Yang 等人使用凝胶迁移率变化和报告基因检测（2000）发现人类 ZIC2（ 603073 ） 结合 AR1 序列并抑制其表达。ZIC2 还显着降低了小鼠神经母细胞瘤细胞系中内源性 D1a 的表达。ZIC2 有效地阻断了 SP1 和 SP3（ 601804 ） 与 AR1 探针的结合，并抑制了SP1 和 SP3介导的 AR1 启动子活性。随着时间的推移，ZIC2 还取代了 SP1 和 SP2 与 AR1 的结合，导致 D1A 启动子活性的完全抑制。

将膜蛋白从内质网（ER） 转移到细胞表面的关键步骤涉及大量流动机制或特定 ER 导出序列的存在。伯马克等人（2001）注意到在 GPCR 的近端 C 末端（包括 DRD1 ）中存在保守的 4 个氨基酸间隔的疏水残基 FxxxFxxxF。对其 C 端 phe 残基突变为 ala 的大鼠 Drd1 的荧光显微镜分析表明，phe 残基对细胞表面定位至关重要。功能分析表明，在表达突变 Drd1 蛋白的细胞中，配体结合减少，cAMP 产生减少，以响应多巴胺。野生型 C 端 Drd1/N 端 CD8 的表达（ 186910） 嵌合蛋白，但不是 phe 突变的 Drd1 蛋白，赋予细胞表面表达。伯马克等人（2001）得出结论，FxxxFxxxF 基序及其所有 phe 残基对于正常受体转运是必不可少的。

使用酵母 2-杂交筛选，Bermak 等人（2001）将 DRIP78（ 606092 ）鉴定为与 DRD1 相互作用的蛋白质。结合分析表明，大鼠 Drd1 的疏水序列对其与 Drip78 的相互作用至关重要，并且大鼠 Drip78 的第 488 至 673 位残基包含 2 个潜在的锌指结构域，这对其与 Drd1 的关联至关重要。Drd1 和 Drip78 的共表达导致 Drd1 表面表达和细胞内捕获的抑制。伯马克等人（2001）得出结论，DRIP78 与钙连接蛋白（CANX; 114217 ） 和 GRP78（HSPA5; 138120 ） 一样，是一种内质网驻留蛋白，通过掩盖 DRD1 的 FxxxFxxxF 基序来防止蛋白质货物过早转运到高尔基体。

通过免疫组织化学分析，Mayerhofer 等人（1999）表明 DRD1 在人类卵巢组织中的大卵泡颗粒细胞和黄体黄体细胞中表达。在黄体颗粒细胞中，DRD1 免疫反应性与大多数细胞的细胞膜和/或细胞质有关。颗粒细胞（GC） 培养物中的 DRD1 具有生物活性。用选择性多巴胺受体激动剂 SKF38393 处理人类黄体化 GC 培养物后，cAMP 水平在 3 至 6 小时内增加了 2 至 3 倍。SKF38393 处理还显着增加了 DARPP32（ 604399 ）的苏氨酸磷酸化。

李等人（2002）报道多巴胺 D1 受体通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用调节 NMDA 谷氨酸受体介导的功能。D1 受体羧基尾部的两个区域可以直接和选择性地与 NMDA 谷氨酸受体亚基 NR1-1A（ 138249 ） 和 NR2A（ 138253 ）偶联。虽然一种相互作用涉及抑制 NMDA 受体门控电流，但另一种相互作用涉及通过磷脂酰肌醇 3-激酶（见171833）依赖性途径减弱 NMDA 受体介导的兴奋性毒性。

斯蒂帕诺维奇等人（2008）证明滥用药物以及食物强化学习促进 32-kD 多巴胺和 cAMP 调节的磷蛋白（DARPP32; 604399 ）的核积累。这种积累是通过涉及多巴胺 D1 受体的信号级联反应介导的，蛋白磷酸酶-2A 的 cAMP 依赖性激活（参见176915），以及 DARPP32 在 ser97 处的去磷酸化和其核输出的抑制。DARPP32 是蛋白磷酸酶-1 的有效抑制剂（参见176875）的核积累，增加了组蛋白 H3 的磷酸化（参见602810），核小体反应的重要组成部分。ser97 的突变深刻地改变了滥用药物的行为影响并降低了对食物的动机，强调了这种信号级联的功能重要性。

工作记忆是人类认知的关键功能，依赖于足够的多巴胺神经传递。麦克纳布等人（2009）表明，提高工作记忆能力的工作记忆训练与皮质多巴胺 D1 受体密度的变化有关。13 名志愿者（年龄 20 至 28 岁的健康男性）在 5 周内接受 14 小时的训练与前额叶和顶叶 D1 结合电位的变化有关，这一点由参与者在训练前后休息时的正电子发射断层扫描确定。麦克纳布等人（2009）得出的结论是，多巴胺 D1 受体系统的这种可塑性证明了精神活动和体内大脑生物化学之间的相互作用。

林等人（2012）表明，由于黑皮质素 4 受体（MC4R；155541 ） 的激活，小鼠的慢性压力会降低表达 D1 多巴胺受体的伏隔核中多刺神经元上的兴奋性突触的强度。通过在体内阻断这些黑皮质素 4 受体介导的突触变化，可以防止压力引起的快感缺乏行为测量的增加，而不是行为绝望测量的增加。林等人（2012）得出结论，压力引发的快感缺乏需要伏隔核中神经肽触发的、细胞类型特异性的突触适应，并且不同的回路适应介导压力引发的抑郁症的其他主要症状。

▼ 基因结构

砂原等人（1990）报道 DRD1 基因是无内含子的。

▼ 测绘

通过与来自杂交细胞面板的 DNA 的 Southern 印迹杂交，Sunahara 等人（1990）将 DRD1 基因定位到 5 号染色体。家族连锁研究证实了这一分配，并表明它与糖皮质激素受体（ 138040 ） 和 D5S22的基因位于相同的一般区域，D5S22 是距离 GRL 约 12 cM 的标记。这将其置于 5q31-q34 区域，靠近 β-2-肾上腺素能受体（ 109690 ） 和 α-1-肾上腺素能受体（ 104220 ）的结构同源基因。Boultwood 等人使用脉冲场凝胶电泳和一系列不同的限制酶消化（1991）确定 GRL 和 DRD1 位于相同的 300-kb 基因组 DNA 片段上。格兰迪等人（1990）使用最近克隆的 DRD1 基因将基因座定位到啮齿动物 - 人类体细胞杂交体的 5 号染色体上。荧光原位杂交将定位精确到 5q35.1。与 DRD1 相关的 2 等位基因 EcoRI RFLP 允许通过 CEPH 家族中的连锁分析确认定位。小鼠的同源基因位于13号染色体上（Wilkie et al., 1993）。

▼ 分子遗传学

与收缩压水平的关联

5q 的远端 5q31.1-qter 包含 2 种肾上腺素能受体的基因，ADRB2（ 109690 ） 和 ADRA1B（ 104220 ），以及多巴胺受体 1A 型基因。克鲁什卡尔等人（1998）使用有效的不一致同胞对确定方案来研究基因组的这一区域对年轻白种人收缩压变化的影响。他们测量了来自 55 个 3 代系谱的 427 个个体的 8 个高度多态性标记，跨越这个位置候选基因丰富的区域，包含 69 个不一致的同胞对，并通过下降概率计算多点同一性。遗传连锁和关联测试的结果表明，标记 D5S2093 和 D5S462 之间的区域与一个或多个影响收缩压水平个体间变异的多态性基因显着相关。由于 ADRA1B 和 DRD1A 基因位于这些标记附近，数据表明这些 G 蛋白偶联受体之一或两者的遗传变异，

与尼古丁依赖的关联

黄等人（2008）在 1,366 名非裔美国人中发现尼古丁依赖（ 188890 ） 与DRD1 基因中的 SNP（ rs686 ）之间存在显着关联。在 1,366 名非裔美国人和 671 名欧洲裔美国人的汇总样本中，rs686和rs4532均与尼古丁依赖显着相关。与这些 SNP 相关的几个单倍型也暗示了一种关联。体外功能性表达的研究表明，rs686，其位于3贷非翻译区，在功能上参与DRD1表达的调节。

与精神分裂症的关联

艾伦等人（2008）进行了一项荟萃分析，将 725 名精神分裂症患者（见181500）与 1,075 名对照者进行了比较，发现 DRD1 -48A-G 等位基因（ rs4532 ） 与精神分裂症的易感性相关（优势比，1.18；91-135% CI， ; p = 0.037）。根据威尼斯关于遗传关联研究累积证据评估的指南（Ioannidis 等，2008 年），DRD1 关联显示出“强”程度的流行病学可信度。

▼ 动物模型

大脑多巴胺能系统是基底神经节功能和可塑性的关键调节剂。为了研究多巴胺 D1 受体对这种调节的贡献，Xu 等人（1994）使用基因打靶技术产生 D1 受体突变小鼠。尽管组织学分析表明突变小鼠大脑的解剖结构没有重大变化，但强啡肽（ 131340 ） 在纹状体和基底神经节相关区域的表达大大降低。突变小鼠分别对 D1 受体激动剂和拮抗剂的刺激和抑制作用没有反应，它们表现出运动过度活跃。

由于肾脏产生的多巴胺是钠转运的肾内调节剂，Albrecht 等人（1996）研究了多巴胺能系统异常可能在高血压发病机制中起重要作用的可能性。在自发性高血压大鼠（SHR） 中，尽管肾脏产生的多巴胺正常且受体密度正常，但肾近端小管中 D1 受体信号的转导存在缺陷，导致多巴胺对钠转运的抑制降低。两种 D1 样受体基因已在哺乳动物中克隆，DRD1A 和 DRD1B（ 126453 ）。尽管两种受体基因都在肾脏中表达，但在肾近端小管中，DRD1A 比 DRD1B 更丰富。因此，阿尔布雷希特等人（1996）研究了同源重组产生的 D1A 受体缺失对小鼠的影响。他们发现纯合子和杂合子小鼠的收缩压高于正常性别匹配的同窝小鼠；此外，缺乏 1 个或两个 Drd1a 等位基因的小鼠会出现舒张期高血压。

多巴胺 D2 受体的慢性阻断是抗精神病药物的常见作用机制，可下调前额叶皮层中的 D1 受体，正如Castner 等人所示（2000），对工作记忆产生严重损害。这些缺陷在猴子中通过短期共同给药 D1 激动剂 ABT431 得到逆转，并且这种改善在 D1 治疗停止后持续了一年多。卡斯特纳等人（2000）得出结论，D1 信号通路的药理学调节可以在工作记忆的功能回路中产生持久的变化。通过短暂接触激动剂来重置该途径可能为精神分裂症和其他多巴胺功能障碍状态的治疗干预提供有价值的策略。