中国仓鼠卵巢细胞的DNA修复缺陷EM9，补充

ERCC2 是 TFIIH 转录/修复因子的一个亚基，它作为 DNA 解旋酶用于核苷酸切除修复（ Coin et al., 1998 ）。

▼ 克隆与表达

韦伯等人（1988）使用紫外线敏感的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系 UV5，该细胞系在核苷酸切除修复（NER）的切口步骤中存在缺陷，以鉴定和克隆互补的人类基因 ERCC2。

Weber 等人使用人类成纤维细胞表达 cDNA 文库来补充 UV5 细胞的放射敏感性，然后检查基因组 DNA（1990）确定了全长 ERCC2。推导出的 760 个氨基酸的蛋白质的计算分子量为 86.9 kD。与酵母 rad3 的比较揭示了一个假定的 ATP 结合框、一个 DNA 结合框和解旋酶超家族共有的其他域。在保守域内，ERCC2 和 rad3 73.8% 相同，88.5% 同源。ERCC2 还具有高度碱性的 14 氨基酸假定核定位信号。

▼ 基因功能

弗莱特等人（1992）证明 ERCC2 基因纠正了互补组 D（XPD; 278730 ）的色素干皮病细胞对紫外线（UV）辐射的敏感性和有缺陷的核苷酸切除修复。这些研究中使用的 XPD 细胞系是 GM08207。他们首先证明了通过微细胞介导的染色体转移（MMCT）方法转移重排的人类染色体来进行校正。然后，在证明重排的染色体涉及人类 16 号和 19 号染色体，包括后者含有 ERCC2 基因的染色体区域后，他们将含有 ERCC2 基因的粘粒直接转移到 XPD 细胞中，并表明由此赋予了紫外线抗性。弗莱特等人（1992）进一步确定了一条重排的人类染色体，命名为 Tneo，它纠正了培养中 XPD 细胞的紫外线敏感性和切除修复缺陷。他们继续分析了涉及 16、17 和 19 号染色体材料的复杂重排，并表明 19q13.2-q13.3 区域被包括在内。

ERCC2基因与出芽酵母酿酒酵母的RAD3基因和裂殖酵母粟酒裂殖酵母的Rad15+同源（ Friedberg，1992 ）。宋等人（1993）将 XPD 蛋白纯化至接近同质，并表明它具有单链 DNA 依赖性 ATP 酶和 DNA 解旋酶活性。人类 XPD 基因在酿酒酵母中的表达补充了 RAD3 基因突变的致命缺陷。

在大多数情况下，患有 XPD 和毛发硫营养不良症（TTD；参见601675 ）的患者在 XPD 解旋酶的羧基末端结构域中携带突变，这是转录/修复因子 TFIIH 的亚基之一。硬币等（1998）证明 XPD（ERCC2）与TFIIH 的另一个亚基p44（GTF2H2; 601748 ）特异性相互作用，并且这种相互作用会刺激 5-prime 到 3-prime 解旋酶活性。在大多数患者中发现的 XPD C 端结构域中的突变阻止了与 p44 的相互作用，从而解释了 XPD 解旋酶活性的降低和 NER 缺陷。

TFIIH 解旋酶亚基 XPB（ERCC3; 133510 ）或 XPD 的遗传突变会产生重叠的 DNA 修复和转录综合征。修复缺陷并不能完全解释这些患者患癌症的高风险。然而，转录缺陷是微妙的，更难以评估。刘等人（2001）表明 XPB 和 XPD 突变阻止 FUSE 结合蛋白（FBP; 603444 ）的转录激活，这是一种 MYC（ 190080 ）表达的调节剂，并阻止 FBP 相互作用抑制因子（FIR; 604819）的抑制）。通过 TFIIH，FBP 促进转录直到启动子逃逸，而在启动后，FIR 使用 TFIIH 延迟启动子逃逸。TFIIH 中损害 FBP 和 FIR 调节的突变会影响 MYC 表达的正确调节，并影响恶性肿瘤的发展。

在来自 XPD 患者的细胞中，Keriel 等人（2002）观察到由几种核受体介导的配体依赖性反式激活减少：视黄酸受体-α（RARA；180240）、雌激素受体-α（133430）和雄激素受体（313700）。他们证明 XPD 突变改变了细胞周期蛋白依赖性激酶 7（CDK7; 601955）在 RARA 磷酸化中起作用。在野生型 XPD 或含有 ser77-to-glu（S77E）突变的 RARA 过表达后，反式激活被恢复，模拟磷酸化 RARA。因此，作者证明了 TFIIH 的 CDK7 激酶磷酸化核受体，允许配体依赖性控制激素反应基因的激活。

CDK 激活激酶或 CAK 复合物由 CDK7 细胞周期蛋白 H（CCNH；601953）和 MAT1（MNAT1；602659）组成。作为 TFIIH 的激酶亚基，CDK7 通过磷酸化 RNA 聚合酶 II 最大亚基的羧基末端结构域参与基础转录。作为 CAK 的一部分，CDK7 还会磷酸化其他 CDK，这是其激活的必要步骤。陈等人（2003）表明果蝇 TFIIH 组分 Xpd，其人类同源物是 ERCC2，负调节 Cdk7 的细胞周期功能，即 CAK 活性。过量的 Xpd 滴定 CAK 活性，导致 Cdk T 环磷酸化、有丝分裂缺陷和致死率降低，而 Xpd 的降低导致 CAK 活性和细胞增殖增加。而且，陈等人（2003）表明，当 Cdk1（ 116940 ）（Cdk7的细胞周期目标）最活跃时，Xpd 在有丝分裂开始时下调。因此，Xpd 的下调似乎有助于上调有丝分裂 CAK 活性并积极调节有丝分裂进展。陈等人（2003）得出结论，Xpd 的下调可能是基础转录有丝分裂沉默的主要机制。

约德等人（2006）表明，人类免疫缺陷病毒（HIV）或莫洛尼鼠白血病病毒在 XPB 或 XPD 突变细胞中的转导显着高于同基因互补细胞或 XPA（ 611153 ）突变细胞。转导效率的差异不是由于细胞凋亡。约德等人（2006）得出的结论是 XPB 和 XPD 通过增强逆转录病毒 cDNA 的降解来降低逆转录病毒整合效率，从而减少可用于整合的 cDNA 分子库。

鲁道夫等人（2006）确定了一个保守结构域，其中包括靠近 XPD 和 FANCJ 的 N 末端的铁硫（Fe-S）簇（BRIP1; 605882 ）。三个绝对保守的半胱氨酸为 Fe-S 簇提供配体，Rudolf 等人（2006）表明该簇对于 XPD 解旋酶活性是必不可少的。在 Rad3 的 Fe-S 结构域中携带突变的酵母菌株保留了它们的整体折叠和稳定性，并且可以以单链 DNA 依赖性方式水解 ATP，但它们在核苷酸切除修复紫外线诱导的损伤方面存在缺陷。

奥里奥利等人（2013）发现 ERCC2 基因突变的 TTD 患者皮肤的 COL6A1（ 120220 ）含量降低，这是皮肤和结缔组织中丰富的胶原蛋白。在培养中，来自 TTD 患者的真皮成纤维细胞在达到汇合后未能诱导 COL6A1。具有 ERCC2 基因突变的 XPD 皮肤和培养的 XPD 成纤维细胞没有表现出相同的缺陷。将野生型 ERCC2 转染到 TTD 患者成纤维细胞中允许在汇合时诱导 COL6A1。计算机分析在 COL6A1 启动子中鉴定了一个推定的 SREBP1（ 184756 ）结合位点，该位点的缺失导致 COL6A1 启动子的转录活性增加。TTD 患者成纤维细胞中野生型 ERCC2 的过表达导致 RNA 聚合酶 II 和 SP1（189906 ）在 COL6A1 启动子上的占用，伴随着 SREBP1 结合的丧失。从 COL6A1 启动子中去除 SREBP1 也依赖于 ATP 水解。奥里奥利等人（2013）得出结论，TFIIH 解旋酶中的 ERCC2 以 ATP 依赖性方式从 COL6A1 启动子中去除 SREBP1，并且在 TTD 成纤维细胞中，突变的 ERCC2 未能从 COL6A1 启动子中取代 SREBP1 抑制因子，导致无法影响 COL6A1 转录上调响应细胞汇合。

▼ 基因结构

弗雷德里克等人（1994）描述了 XPD（ERCC2）基因的基因组结构，发现它包含 23 个外显子，大小从 5 bp（外显子 1）到 169 bp（外显子 11）。

韦伯等人（1990）确定 ERCC2 基因的 5-prime 侧翼区域包含一个经典的 TATA 框、一个反向 CAAT 框和一个 GC 框。它还具有一个 34 个碱基的富含嘧啶的区域和一个 12 个碱基的反向重复序列，具有 2 个非互补的中心碱基。

▼ 测绘

通过体细胞杂交，Siciliano 等人（1985）将一个基因分配给人类 19 号染色体，该基因可以补充中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中称为 EM9 的 DNA 修复缺陷。CHO 细胞的第二个 DNA 修复缺陷 UV20（ERCC1; 126380 ）同样被人类 19 号染色体纠正，它似乎与仓鼠 9 号染色体同源；两者都包含 GPI（ 172400 ）和 PEPD（ 613230 ）。在 CHO 细胞中，9 号染色体是半合子的。因此，研究结果可能表明，2 个 DNA 修复基因是这 2 个物种中同源同线性组的一部分。通过大片段限制酶位点作图，Mohrenweiser 等人（1989）发现 ERCC1 和 ERCC2 相隔不到 250 kb。姐妹染色单体交换大大增加是 EM9 细胞的特征（ Thompson et al., 1982 ），如 Bloom 综合征（ 210900 ）。

▼ 分子遗传学

在来自色素性干皮病 D 组（XPD; 278730 ）患者的细胞系中，Frederick 等人（1994）鉴定了 ERCC2 基因中的突变（ 126340.0001 - 126340.0002 ）。

博塔等人（1998）确定了在意大利发现的 11 例毛发硫营养不良病例中 XPD 等位基因的突变和遗传模式。在所有情况下，诊断 TTD 的头发异常与不同的疾病严重程度有关，但与细胞的光敏性相似。他们确定了 8 个致病突变，其中 4 个以前没有在 TTD 或 XP 病例中被描述过，支持他们的假设，即导致 TTD 的突变与其他病理表型中发现的突变不同。arg112-to-his（R112H; 126340.0006）突变是在意大利患者中发现的最常见的突变，对于该突变，其中 5 例是纯合子，2 例是杂合子。对头发的显微镜研究显示，毛发扭曲、毛发分裂和结节性毛发脱落。偏光显微镜显示出典型的交替出现的明暗带，形成“虎尾”图案。所有患者都报告了光敏性，与 TTD 的其他典型症状有关，即鱼鳞病、身心发育迟缓、指甲发育不良、面部特征为下巴后移、小鼻子和大耳朵，以及小头畸形。7 名患者在 4 至 30 岁时仍然活着；在婴儿早期死亡的4名患者表现出严重的身心发育迟缓，并经常患有呼吸道感染。年龄最大的3名患者，均为女性，年龄分别为30、20、21 ，有中度身心障碍。他们在儿童时期出现雀斑，但没有观察到进展为恶性肿瘤。他们身材矮小（140 厘米），在 18 岁时开始来月经，并且不再容易感染，尽管他们在儿童早期遭受了中度感染。

克莱耶等人（1994）描述了一名毛发硫营养不良患者（TTD1RO），其具有不寻常的附加特征：在肺炎反复发作期间，她在 1 或 2 天内失去了所有“脆弱”的头发，但在康复后它确实重新长到了通常的长度。与此同时，她的皮肤症状出现了短暂的、可逆的恶化。该患者是由Takayama 等人发现的（1996）在 XPD 中携带 2 个独特的点突变：一个等位基因上的 arg658 到 cys（R658C；126340.0007）氨基酸替换和另一个等位基因上的 gly713 到 arg（G713R；126340.0008）改变。在对各种 TTD 病例的筛选中，Vermeulen 等人（2001）在Hansen 等人先前报道的不同种族背景的女性患者（TTD1DOD）中检测到 R658C 突变（1993）。在高烧的情况下，她也表现出不寻常的突然脱发，她的共济失调症状暂时加重。受影响的兄弟和来自相关家庭的患者表现出相同的表现。因此，R658C 变化是决定表型的等位基因。Vermeulen 等（2001）发现，由于 TFIIH 的热不稳定性，这些患者的细胞表现出体内转录和 DNA 修复的温度敏感性缺陷。Vermeulen 等（2001）指出，很少描述具有与发热相关的表现的温度敏感突变：参见，例如，苏黎世血红蛋白（hemoglobin Zurich）。141900.0310 ）和抗凝血酶 III Rouen VI（ 107300.0046 ）。

布劳顿等人（2001）确定了 2 名患者同时具有 XP 和 TTD 的某些特征。一名 3 岁女孩对阳光敏感且身心发育迟缓，是 ERCC2 基因突变的复合杂合子（ 126340.0011 - 126340.0012 ）。来自该患者的培养细胞显示出几乎检测不到的核苷酸切除修复水平。另一名患者是一名 28 岁女性，患有 XP 典型的日光敏感、色素沉着变化和皮肤癌，具有 arg112-to-his 突变（R112H；126340.0006），以前在 TTD 患者中看到过，在一个等位基因和一个leu485 到 pro 突变（L485P；126340.0013）在另一个等位基因上。第二名患者的紫外线损伤修复水平明显高于其他具有相同突变的患者。在这两名患者中，偏光显微镜显示头发呈虎尾状，毛干的氨基酸分析显示含硫蛋白质水平介于正常人和 TTD 个体之间。

格雷厄姆等人（2001）报道了 ERCC2 基因参与一例紫外线敏感 COFS 综合征（ 214150 ），具有 arg616 到 trp 无效突变的复合杂合性（R616W；126340.0010 ），之前Taylor 等人在 XPD 患者中发现阿尔（1997）和一个新的 asp681 到 asn 突变（D681N; 126340.0009 ）。他们证明了，在三胞胎妊娠和随后的单胎妊娠中，异常 DNA 修复的发现如何用于 COFS 综合征的产前诊断。

在测试的 5 个 XPD 细胞株中，Kobayashi 等人（2002）确定了 ERCC2 基因中的 6 个阳性致病突变。每个细胞系都是具有不同突变的复合杂合子。在每一个中，1 个等位基因被认为在功能上无效，另一个是具有 3 个突变的不太严重的等位基因。每个菌株中的第二个等位基因对 XP 表型具有特异性。小林等人（2002）将结果解释为与 ERCC2 基因突变位点决定临床表型、XP 或 TTD 的假设一致。

Viprakasit 等（2001）表明，导致 TTD 的 ERCC2 基因中的特定突变导致这些个体中β-珠蛋白（HBB; 141900 ）基因的表达降低。发现 11 名具有 XPD 基因突变特征的 TTD 患者具有 β-地中海贫血特征的血液学特征，以及 β-珠蛋白合成和 β-珠蛋白 mRNA 水平降低。3 名 XP 患者的所有这些参数均正常。作者假设 TTD 的许多临床特征可能是由于一组不同的高表达基因的表达不足造成的。

克利弗等人（1999）列出了在具有不同表型的患者中 XPD 基因中鉴定出的大量突变。

▼ 基因型/表型相关性

泰勒等人（1997）在一大群 TTD 和 XPD 患者中确定了突变，以确定 XP 和 TTD 的临床表型是否可以归因于突变位点。XP 和 TTD 的大多数突变位点不同，但在 XP 和 TTD 患者中有 3 个位点发现相同的突变。由于相应的患者都是在2个等位基因中具有不同突变的复合杂合子，因此在酵母互补试验中分别测试了等位基因。在 XP 和 TTD 患者中发现的突变表现为无效等位基因，表明该疾病表型是由另一个等位基因决定的。当泰勒等人（1997）消除了无效突变，剩余的诱变模式与决定表型的突变位点一致。arg683 的变化显然与 XP 相关，而 arg112his、arg722trp 和 arg658 的变化似乎与 TTD 相关。他们引用了土耳其血统的 TTD 患者的未发表观察结果，该患者是先前在 TTD 患者的 1 个等位基因中发现的 arg658cys 变化的纯合子，表明该等位基因足以满足 TTD 表型。在这 4 个位点观察到的 6 个精氨酸残基突变变化都是 CpG 位点的 C-to-T 或 G-to-A 突变，推测是由 5-甲基胞嘧啶脱氨基为胸腺嘧啶所致。

Petrini（2000）和Lehmann（2001）指出，与 XPD 和 XPB 突变相关的临床结果的多样性似乎可以用等位基因特异性突变来解释。

▼ 动物模型

德波尔等人（1998）通过基因-cDNA 融合靶向和在小鼠中引入 ERCC2/XPD arg722-to-trp（R722W; 126340.0014 ）突变，从而模拟 TTD 患者的致病 XPD 点突变，从而生成了毛发硫营养不良小鼠模型。TTD R722W/R722W 小鼠在显着程度上反映了人类疾病，包括脆弱的头发、发育异常、寿命缩短、紫外线敏感性和皮肤异常。皮肤症状与皮肤特异性基因 SPRR2（ 182267 ）的转录减少有关，强烈支持 TTD 作为人类疾病的概念，因为基础转录和 DNA 修复的先天缺陷。

德波尔等人（2002）发现 ERCC2 中带有 R722W 突变的小鼠有许多过早衰老的症状，包括骨质疏松症和脊柱后凸、骨硬化、过早变白、恶病质、不育和寿命缩短。携带 XPA 额外突变的 TTD 小鼠显示出大大加速的衰老表型，这与细胞对氧化 DNA 损伤的敏感性增加有关。德波尔等人（2002）假设 TTD 小鼠的衰老是由于未修复的 DNA 损伤导致转录受损，导致关键基因功能失活和细胞凋亡增强。

▼ 等位基因变体（ 15 精选示例）：

.0001 色素干皮病，补充组 D
Trichothiodystrophy 1, 光敏, 包括
ERCC2, LEU461VAL
色素干皮病，补充组 D

在来自色素性干皮病互补组 D（XPD; 278730 ）患者的细胞系 GM436 中，Frederick 等人（1994）确定了 ERCC2 基因中的 1411C-G 颠换，预计会导致 leu461 到 val（L461V）取代。

Trichothiodystrophy 1，光敏

高山等人（1997）研究了一名男性患者，该患者具有毛发硫营养不良（TTD1; 601675 ）的典型特征，包括头发脆弱、鱼鳞病、下巴后退和耳朵突出的特征性面部、阳光敏感以及智力和发育迟缓。紫外线照射后，患者的成纤维细胞株进行的核苷酸切除修复（NER）的相对量约为正常值的 65%，这是通过将修复补丁转化为可量化的 DNA 断裂的方法确定的。紫外线存活曲线显示，只有在剂量大于每平方米 4 焦耳时，存活率才会降低。ERCC2 基因的序列分析显示 leu461-to-val（L461V; 126340.0001）替换和缺失一个等位基因上的氨基酸 716-730 和另一个等位基因上的 ala725-to-pro（A725P; 126340.0003 ）替换。Frederick 等人报道了 D 组色素性干皮病患者的 L461V 突变（1994 年）和其他 2 名毛发硫营养不良患者（见Takayama 等人，1996 年），而 A725P 突变以前没有报道过。比较表明 A725P 突变与具有中等紫外线敏感性的 TTD 相关。

.0002 色素干皮病，补充组 D
ERCC2, GLN726TER
在来自色素性干皮病患者互补组 D（XPD; 278730 ）的细胞系 XP67MA 中，Frederick 等人（1994）在 ERCC2 基因的外显子 22 中发现了 2176C-T 转换，将密码子 726 从 CAG（gln）更改为 TAG（停止）。预计该突变会产生一种被 34 个氨基酸截短的蛋白质。尽管正常 XPD cDNA 的表达可以显示纠正 XPD 细胞中的紫外线敏感性表型，但带有该突变或 L461V 突变（ 126340.0001 ）的cDNA 构建体未能产生互补。

.0003 毛硫菌营养不良 1，光敏
ERCC2, ALA725PRO
讨论 ERCC2 基因中的 ala725-to-pro（A725P）突变，该突变在患有光敏性毛硫营养不良症（TTD1; 601675 ）的患者中以复合杂合状态被发现，由Takayama 等人提出（1997），见126340.0001。

.0004 色素干皮病，补充组 D
ERCC2, 4-BP DEL, NT668
小林等人（1997）报道了一名患有色素性干皮病互补组 D（XPD; 278730 ）的日本患者的 XPD 基因的 2 个致病突变，并且只有轻微的皮肤症状，没有 Cockayne 综合征、毛发硫营养不良或其他神经系统并发症。该复合杂合子的突变之一是核苷酸 668 至 671 处的 4 bp 缺失，导致蛋白质移码和截断。另一个是核苷酸取代导致丝氨酸 541 转化为精氨酸（S541R; 126340.0005）在 XPD 蛋白的解旋酶结构域 IV 中。患者的父亲是缺失的杂合子，而母亲是 S541R 突变的杂合子。一项表达研究表明，含有缺失或S541R错义突变的XPD cDNA未能恢复XPD细胞的紫外线敏感性，而野生型XPD cDNA则将其恢复到正常水平。

.0005 色素干皮病，补充组 D
ERCC2, SER541ARG
Kobayashi 等人讨论了 XPD 基因中的 ser541 到 arg（S541R）突变，该突变在患有色素性干皮病互补组 D（XPD; 278730 ）的患者中以复合杂合状态被发现（1997），见126340.0004。

.0006 Trichothiodystrophy 1, 光敏
XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组 D，包括
ERCC2, ARG112HIS
Trichothiodystrophy 1，光敏

在 11 名患有光敏性毛硫营养不良-1（TTD1; 601675 ）的意大利患者中，Botta 等人（1998）发现 ERCC2 基因的 arg112-to-his（R112H）突变有 5 个是纯合的，2 个是杂合的。

色素干皮病，补充组 D

布劳顿等人（2001）描述了一名 28 岁的女性，患有日光敏感、色素沉着变化和皮肤癌，这是 D 组色素性干皮病的典型特征（XPD；278730 ）。突变分析揭示了 ERCC2 基因中的复合杂合突变：R112H 突变和 leu485-to-pro（L485P; 126340.0003 ）替代。

.0007 Trichothiodystrophy 1, 光敏
ERCC2, ARG658CYS
在患有光敏性毛硫营养不良-1（TTD1; 601675 ）的女孩中，Takayama 等人（1996）在 ERCC2 基因的核苷酸位置 2050 处发现了 C 到 T 的转变，导致 arg658 到 cys 氨基酸变化（R658C）。另一个等位基因的致病突变被鉴定为 gly713-to-arg（G713R; 126340.0008 ）。患者间歇性地发生鱼鳞病和头皮脱发。

Vermeulen 等人在 2 名具有发热期间加重的不寻常附加特征的毛发硫营养不良患者中（2001）在 ERCC2 基因中发现了 R658C 突变。

.0008 毛硫菌营养不良 1，光敏
ERCC2, GLY713ARG
在患有光敏性毛硫营养不良-1（TTD1; 601675 ）的女孩中，Takayama 等人（1996）在 ERCC2 基因的核苷酸位置 2215 处发现 G 到 C 的颠换，导致 gly713 到 arg 氨基酸取代。他们用 R658C（ 126340.0007 ）鉴定了这种复合杂合状态的突变。

.0009 脑循环面部骨骼综合征 2（1 名患者）
ERCC2, ASP681ASN
格雷厄姆等人（2001）描述了 2 型脑面部骨骼综合征患者（COFS2; 610756 ），他是 ERCC2 基因中 2 个突变的复合杂合子：arg616-to-trp 无效突变（R616W; 126340.0010 ）和一个新的 asp6（ D681N）突变。

.0010 色素干皮病，补充组 D
包括 2 型脑循环面部骨骼综合征（1 名患者）
ERCC2, ARG616TRP
色素干皮病，补充组 D

在来自色素性干皮病互补组 D（XPD; 278730 ）患者的细胞系 XP1DU 中，Taylor 等人（1997）鉴定了 ERCC2 基因中的复合杂合突变：arg616 到 trp 替换（R616W）和 arg683 到 trp（R683W; 126340.0015 ）替换。

脑纹骨综合征2

Graham 等人在讨论 ERCC2 基因中的 R616W 突变时，该突变在脑面部骨骼综合征-2（COFS2; 610756 ）患者的复合杂合状态下被发现（2001），见126340.0009。

.0011 色素干皮病，补充组 D
ERCC2, 2-BP DEL, 1781TT
布劳顿等人（2001）描述了一名 3 岁女孩患有阳光敏感和身心发育迟缓（XPD; 278730 ），她是 ERCC2 基因突变的复合杂合子：1781-1782 年二核苷酸 TT 的缺失，导致移码和立即终止密码子，以及在 1823-1825 删除三核苷酸 AGA 和在该位点插入 TTTCGG 的复杂改变（ 126340.0012 ）。后者导致密码子 582 和 583 的框内改变，并在与解旋酶结构域 V 相邻的密码子 583 之后添加了一个谷氨酸残基。

.0012 色素干皮病，补充组 D
ERCC2, 3-BP DEL/6-BP INS, NT1823
由Broughton 等人讨论在色素性干皮病互补组 D（XPD; 278730 ）患者中以复合杂合状态发现的 ERCC2 基因中的 ins/del 突变（2001），见126340.0011。

.0013 色素干皮病，补充组 D
ERCC2、LEU485PRO
布劳顿等人（2001）描述了一名 28 岁的女性，患有日光敏感、色素沉着变化和皮肤癌，这是 D 组色素性干皮病的典型特征（XPD；278730 ）。突变分析揭示了 ERCC2 基因中的复合杂合突变：arg112-to-his 突变（R112H；126340.0006），这是以前在光敏性毛硫营养不良患者中发现的，以及 leu485-to-pro（L485P）突变。

.0014 毛硫菌营养不良 1，光敏
ERCC2, ARG722TRP
在患有光敏性毛硫营养不良-1（TTD1; 601675 ）的患者中，Broughton 等人（1994）在 ERCC2 基因的核苷酸 2166 处发现了一个纯合的 C 到 T 转换，导致 arg722 到 trp（R722W）氨基酸取代。

.0015 色素干皮病，补充组 D
ERCC2, ARG683TRP
在患有色素性干皮病补充组 D（XPD; 278730 ）的患者中，Takayama 等人（1995）在 ERCC2 基因的核苷酸 2125 处鉴定了 C 到 T 的转变，导致 arg683 到 trp（R683W）取代。

德兰等人（2004）发现来自具有 R683W 突变的 XPD 患者的成纤维细胞未能响应维生素 D上调 CYP24（CYP24A1；126065），而骨桥蛋白（SPP1；166490）的上调是正常的。他们证明 R683W 突变干扰了 TFIIH对 ETS1（ 164720 ）的磷酸化，从而阻止了配体维生素 D 受体（VDR；601769 ）与 CYP24 启动子的结合以及该启动子上转录机制的正确组装。