DNA 损伤诱导转录 3

Ron 和 Habener（1992）克隆了小鼠 Ddit3，他们称之为 Chop。针对 Chop 产生的抗血清识别出一种分子量为 29 kD 的核蛋白。

帕克等人（1992）从人类细胞中分离出 DDIT3 基因，他们称之为 GADD153。DDIT3 基因在结构区和调控区均显示出与先前描述的仓鼠基因的高度保守性。人和仓鼠蛋白质具有 91% 的氨基酸同一性。

▼ 基因功能

Ron 和 Habener（1992）表明 CHOP 作为转录因子 C/EBP（ 116897 , 116898 ）和 LAP（ 189965 ）的显性失活抑制剂。他们发现细菌表达的 CHOP 通过形成不能结合 DNA 的异二聚体来抑制 C/EBP 和 LAP 的 DNA 结合活性。

Korabiowska 等人使用不同水平的良性痣和黑色素瘤的差异表达和免疫组织化学分析（1997）观察到的p53基因（TP53; 191170）消极和GADD34（PPP1R15A;高表达611048）;，GADD45（GADD45A 126335在所有痣，和GADD153）。然而，在黑色素瘤中，随着黑色素瘤厚度的克拉克水平，p53 表达增加而 GADD 表达减少。患者存活时间与 p53 阳性呈负相关，与 GADD45 和 GADD153 表达呈正相关。Korabiowska 等（1997）得出结论，GADD 蛋白在痣向黑色素瘤的恶性转化中起重要作用。

CHOP 被未折叠和畸形折叠蛋白施加的内质网（ER）应激激活。通过转录分析，Marciniak 等人（2004）比较了未受应激和受 ER 应激的野生型和 Chop -/- 原代小鼠胚胎成纤维细胞中的基因表达。他们发现 Chop 直接激活了 Gadd34，Gadd34 通过使受压细胞中的Eif2-α（EIF2S1；603907）去磷酸化来促进 ER 蛋白生物合成，从而导致高分子量蛋白质复合物在受压内质网中积累。Chop 还激活了 Ero1-α（ERO1L；615435），编码内质网氧化酶。因此，应激 Chop -/- 细胞的 ER 相对于应激野生型细胞的 ER 被低氧化。促进低氧化内质网的药理学和基因操作减少了异常的高分子量蛋白质复合物，并保护细胞免受内质网应激的致命后果。马西尼亚克等人（2004）得出结论，Chop 缺失通过减少 ER 蛋白负载和改变氧化还原条件来保护细胞免受 ER 应激。

卢等人（2014）发现，未缓解的 ER 应激通过细胞自主、未折叠蛋白反应（UPR）控制的 DR5 激活促进细胞凋亡（ 603612 ）。ER 应激物通过 UPR 介质 CHOP 诱导 DR5 转录；然而，UPR 传感器 IRE1A（ERN1; 604033 ）瞬时催化 DR5 mRNA 衰减，这为适应留出了时间。持续的内质网应激建立细胞内 DR5 蛋白，通过 CASP8 驱动不依赖配体的 DR5 激活和凋亡参与（ 601763 ）。因此，DR5 整合了相反的 UPR 信号以耦合内质网应激和凋亡细胞命运。

费斯勒等人（2020）结合基因组工程和单倍体遗传学，公正地识别影响 CHOP 诱导的基因，CHOP 是综合应激反应的关键因素。他们表明 OMA1（ 617081 ）和 DELE1（ 615741 ）与 HRI（ 613635 ）一起构成了由线粒体应激触发的缺失通路。从机制上讲，压力诱导的 OMA1 激活导致 DELE1 被切割成一个短形式，并在细胞质中积累，在那里它通过其 C 端部分结合并激活 HRI。根据线粒体扰动的类型，该途径的阻塞可能是有益的或不利的。

▼ 基因结构

帕克等人（1992）确定人和仓鼠 DDIT3 基因都包含 4 个外显子，内含子/外显子连接保持在相同的位置。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析和原位杂交，Park 等人（1992）将 DDIT3 基因定位到染色体 12q13.1-q13.2。

▼ 细胞遗传学

CHOP 在粘液样脂肪肉瘤中始终重排（ 613488 ）（Aman 等，1992）。在特征性染色体易位 t（12;16）（q13;p11）中，Crozat等人（1993）表明 CHOP 基因与临时命名为 TLS（易位于脂肪肉瘤）的 16 号染色体上的基因融合。同样的基因被Rabbitts 等人称为 FUS（1993） ; 见137070。TLS 基因被发现是一种新的核 RNA 结合蛋白，与 EWS（ 133450 ）具有广泛的序列相似性，EWS是通常在尤文肉瘤（ 612219）中易位的基因的产物）。在 TLS-CHOP 中，TLS 的 RNA 结合域被 CHOP 的 DNA 结合和亮氨酸拉链二聚化域取代。将 RNA 结合蛋白的保守效应域靶向 DNA 可能在肿瘤形成中发挥作用。

在对 19 名因 t（12;16）引起的粘液样脂肪肉瘤患者和 1 名因 t（12;22;20）引起的粘液样脂肪肉瘤患者的外周血样本进行分析时，导致 CHOP 和 EWS 基因的融合，帕纳戈普洛斯等人（1996）在 3 名患有 t（12;16）的患者中发现了 FUS/CHOP 杂合片段，在后一种易位患者中发现了 EWS/CHOP 杂合片段。

▼ 动物模型

远藤等人（2006）发现用脂多糖（LPS）气管内攻击表达 Chop 和 Bip（HSPA5; 138120 ）的小鼠。与野生型小鼠相比，缺乏 Chop 的小鼠对 LPS 的肺部炎症反应减少，Il1b（ 147720 ）活性降低，并且抑制支气管肺泡灌洗液中的 Casp11（SFRS2IP; 603668 ）诱导。在 Chop 缺陷小鼠中，响应 Il1b 的肺部炎症并未减弱。远藤等人（2006）得出结论，CHOP 在 LPS 诱导的肺损伤和 CASP11 的诱导中至关重要，CASP11 介导 pro-CASP1（ 147678 ）和 pro-IL1B 的激活。