同源基因转录因子2

为了分离参与前脑发育的基因，Porteus 等人（1992）使用 cDNA 文库的消减杂交来富集由优先在小鼠妊娠第 15 天端脑中表达的基因编码的 cDNA。为了寻找作为前脑发育调控候选基因的基因，减去的 cDNA 文库用与同源基因同源的探针进行筛选，同源基因是在通常控制发育的转录调节因子中发现的保守基序。鉴定了一种新的 cDNA，名为 Tes1，可编码同源域。它的序列显示 Tes1 是同源域编码基因的“无远端”家族的成员。通过同源域内的氨基酸同源性相关，该家族的已知成员是 Tes1、Dlx1（ 600029）和 Dll（黑腹果蝇基因）。

麦吉尼斯等人（1996）报道了人 DLX2 基因的 DNA 序列，并将其与鼠基因进行了比较。人DLX2蛋白的推导序列显示人和小鼠DLX2蛋白92%相同。人类 DLX2 蛋白的长度为 330 个氨基酸，而小鼠 DLX2 蛋白的长度为 332 个氨基酸。内含子具有 63% 到 71% 的同一性。在人和小鼠 DLX2 蛋白中鉴定的域包括同源域和与几个转录因子同源的短链。

▼ 基因结构

麦吉尼斯等人（1996）确定人类 DLX2 基因有 3 个外显子。

▼ 测绘

Ozcelik 等（1992）确定了 DLX2 基因在小鼠和人类中的染色体位置。通过对体细胞杂交系的 Southern 分析，他们将人类基因座分配到染色体 2cen-q33，将小鼠基因座分配到染色体 2。EcoRI 二态性用于小鼠重组近交品系作图。结果将 Dlx2 基因置于小鼠 2 号染色体上的 Hox4 簇附近。

西蒙尼等人（1994）发现 DLX1 和 DLX2 基因位于染色体 2q32 附近的 HOXD（以前的 HOX4；142980 - 142989）2q31簇附近，正如之前对小鼠所建议的那样。该作图是通过研究啮齿动物/人类杂交细胞和荧光原位杂交来完成的。发现这些基因以倒置收敛（即尾对尾）构型紧密连锁，即相距约8kb。

泽鲁查等人（2000）报道脊椎动物 Dlx1 和 Dlx2 基因以保守的尾对尾排列组织。

▼ 基因功能

Letinic 等人在胚胎人类前脑的器官切片培养物中使用逆转录病毒标记（2002）证明了新皮质 GABA 能神经元的 2 个不同谱系的存在。一个谱系表达 DLX1 和 DLX2 以及 MASH1（ 100790 ）转录因子，占人类新皮质 GABA 能神经元的 65%，并且起源于表达 MASH1 的新皮质脑室和背侧前脑脑室下区的祖细胞。第二个谱系的特征是表达 DLX1 和 DLX2 但不表达 MASH1，形成大约 35% 的 GABA 能神经元，起源于腹侧前脑的神经节隆起。莱蒂尼克等人（2002）表明前脑中转录因子表达模式的改变可能是产生新皮质局部回路神经元的物种特异性程序的基础，并且皮质中间神经元的不同谱系可能在人脑的遗传和获得性疾病中受到不同的影响。

PITX2（ 601542 ）和 DLX2 是早期牙齿发育过程中观察到的转录标记。埃斯皮诺萨等人（2002）证明 PITX2 与 DLX2 启动子中的 bicoid 和 bicoid 样元件结合，并在中国仓鼠卵巢细胞中激活该启动子 30 倍。与 Axenfeld-Rieger 综合征相关的 PITX2 突变（见180500）提供了这个同源域转录因子与牙齿发育的第一个链接。一种突变导致 Axenfeld-Rieger 综合征伴虹膜发育不全，但没有牙齿异常；与野生型 PITX2 相比，该等位基因具有相似的 DNA 结合特异性，并反式激活 DLX2 启动子。相比之下，不同的 PITX2 突变会产生具有全谱发育异常的 Rieger 综合征，包括牙齿异常；该等位基因无法激活 DLX2 启动子。由于牙齿和颅面发育需要 DLX2 表达，因此虹膜发育不全患者没有牙齿异常可能是由于该突变体在激活 DLX2 启动子方面的残留活性。作者提出了一种涉及 Axenfeld-Rieger 患者中 DLX2 基因表达的牙齿发育的分子机制。

托马斯等人（2000）确定了小鼠 Dlx2 上游序列的调节区域，该区域驱动第一鳃弓中 Dlx2 的上皮表达而不是间充质表达。Dlx2 的上皮表达受 Bmp4（ 112262 ）的平面信号传导调节，Bmp4在远端口腔上皮中共表达。间充质表达受涉及 Fgf8（ 600483 ）的不同机制的调节，Fgf8在覆盖的上皮细胞中表达。Fgf8 还通过需要间充质的信号通路抑制上皮中 Dlx2 的表达。托马斯等人（2000）得出结论，Bmp4 和 Fgf8 在发育中的小鼠的第一鳃弓中维持 Dlx2 的严格上皮和间充质表达。

泽鲁查等人（2000）发现，与 DLX1 和 DLX2 一样，小鼠和人类 DLX5（ 600028 ）和 DLX6（ 600030 ）基因，以及它们的斑马鱼直向同源物 Dlx4 和 Dlx6，分别以尾对尾的方向排列。斑马鱼、小鼠和人类 DLX5 和 DLX6 之间的基因间区域是高度保守的，这些物种之间的 2 个核苷酸序列达到约 85% 的核苷酸同一性。使用敲低和报告基因检测，Zerucha 等人（2000）表明斑马鱼 Dlx4/Dlx6 基因间区域驱动小鼠 Dlx5 和 Dlx6 报告基因在腹侧丘脑/下丘脑和转基因小鼠前脑的基底端脑中的表达。尽管它们的表达模式重叠，但 Dlx5 报告基因在脑室下区表达更高，而 Dlx6 报告基因在地幔区域表达更高，类似于内源性小鼠 Dlx5 和 Dlx6。在缺乏 Dlx1 和 Dlx2 的小鼠中，斑马鱼基因间增强子的活性在脑室下区降低，但在地幔区没有降低，这与内源性 Dlx5 和 Dlx6 表达降低一致。在斑马鱼前脑中，Dlx1 和 Dlx2 在比 Dlx4 和 Dlx6 更多的未成熟细胞中表达。

在 GABA 能神经元中合成 γ-氨基丁酸（GABA）需要谷氨酸脱羧酶（参见 GAD1；605363）。Stuhmer 等人使用电穿孔在胚胎小鼠大脑皮层中引入 Dlx1、Dlx2 和 Dlx5 质粒（2002）发现 Dlx2 和 Dlx5，但不是 Dlx1，在不同程度上诱导谷氨酸脱羧酶 Gad65（GAD2; 138275 ）和 Gad67（GAD1）的表达。Dlx2 诱导内源性 Dlx5 的表达，但不诱导 Dlx6 的表达。Dlx2 和 Dlx5 在检查的所有大脑区域中诱导小鼠 Dlx5/Dlx6 基因间区域报告基因的表达，而 Dlx1 以更受限的模式诱导报告基因的表达。

▼ 分子遗传学

有关 DLX2 基因变异与自闭症易感性之间可能关联的讨论，请参见209850。

▼ 动物模型

邱等人（1995）利用有关鼠 Dlx2 基因的基因组结构的信息进行基因靶向实验，并在小鼠胚胎干细胞中删除 Dlx2 基因以用于转基因小鼠。他们报告说，杂合子小鼠在出生当天表现正常，而纯合子小鼠则死亡。突变小鼠改变了嗅球中间神经元的分化，以及由近端第一和第二鳃弓形成的颅神经嵴衍生骨骼结构的异常形态发生，导致腭裂。

Kraus 和 Lufkin（2006）回顾了 Dlx 基因家族功能丧失和功能获得突变的小鼠研究，以及 Dlx 同源基因基因在颅面、四肢和骨骼发育中的作用。