多发性硬化症易感性
有证据表明对多发性硬化症（MS1） 的易感性与染色体 6p21 上某些 HLA 基因的变异有关，包括 HLA-A（ 142800 ）、HLA-DRB1（ 142857 ） 、HLA-DQB1（ 604305 ）、HLA-DRA（ 142860 ），在染色体 6p21.3 上。
▼ 说明
多发性硬化症（MS） 是中枢神经系统（CNS） 的慢性炎性脱髓鞘疾病，具有不同程度的轴突损伤。MS 主要影响年轻人，女性占优势。这种障碍通常会导致严重的残疾（Bomprezzi 等人的总结，2003 年）。
多发性硬化易感性的遗传异质性
其他 MS 易感位点包括染色体 10p15 上的MS2（ 612594 ）、染色体 5p13 上的 MS3（ 612595 ）、染色体 1p36 上的 MS4（ 612596 ） 和 MS5（ 614810 ），由染色体（ TNFRSF1913A ） 上的变异赋予。
▼ 遗传
本病家族聚集性不强；然而，Bas（1964）在一系列 91 例病例中发现了 3 例受影响的母女。McAlpine（1965）通过广泛的审查得出结论，多发性硬化症患者的一级亲属的风险至少是普通人群的 15 倍，但没有明确的遗传模式可辨别。麦凯和迈里安索普洛斯（1966）发现单卵双胞胎的一致性略高于异卵双胞胎，并且先证者亲属中多发性硬化症的发生率是一般人群的 20 倍。随着与先证者的关系变得更加遥远，频率下降。他们得出的结论是，家族数据与外显率降低的常染色体隐性遗传一致，但外源因素必须非常强。
埃伯斯等人（1986）调查了加拿大的 10 家多发性硬化症诊所，发现每对中至少有 1 对患有多发性硬化症的 27 对单卵和 43 对异卵双胞胎。7 个（25.9%） 的单合子对和 1 个（2.3%） 的异合子对对于多发性硬化是一致的。非双胞胎同胞的一致率为 1.9%。金努宁等人（1987）还报道了一系列全国范围的双胞胎。尽管家庭中的复发风险较低，但同卵双胞胎的较高一致性与多基因模型一致（Ebers，1988）。情况可能与霍奇金病相同；见236000。
埃伯斯等人（1995）得出结论，MS 中的家族聚集是由基因决定的。在对收养指示病例和收养亲属的 MS 病例的研究中，他们没有发现共享环境的影响。Waksman（1995）在评论中回顾了表明环境因素并未完全排除的证据。
萨多夫尼克等人（1996）在加拿大的 16,000 多发性硬化症病例样本中研究了多发性硬化症的家族聚集性。索引病例半同胞的年龄调整多发性硬化率为 1.32%，而全同胞为 3.46%。一起抚养的半同胞和分开抚养的半同胞存在类似的风险。母亲和父亲半同胞的风险相似。他们引用了先前的研究，这些研究表明指示病例的单卵双胞胎的风险增加了 300 倍（Ebers 等人，1986 年），生物一级亲属的风险增加了20 到 40 倍（Mumford 等人，1994 年））。总之，这些研究表明多发性硬化症的家族聚集是遗传的。然而，由于大多数单卵双胞胎仍然不一致，因此非遗传风险因素显然很重要。
Steinman（1996）指出，同卵双胞胎的一致性率为 30%，比异卵双胞胎或一级亲属高 10 倍。单卵双胞胎的较高发病率强调了遗传因素的重要性，但同卵双胞胎中 70% 的不一致率说明了非遗传因素对疾病外显率的作用。
从基因组筛选的回顾来看，Dyment 等人（1997）得出的结论是，可能存在许多具有相互作用影响的基因，并且没有一个区域对家族风险有重大影响。已确定与该疾病相关的 HLA 单倍型，但 HLA 对整体易感性的贡献不大。
在多发性硬化症遗传学集团（1998）报道89个多重家庭的人口统计学和临床特征。先证者和患病同胞之间发病年龄的平均差异为 8.87 岁。姐妹对之间的一致率高于兄弟对，但受影响母亲或受影响父亲的儿子和女儿之间的亲和率没有差异。
查塔韦等人（1998）报道了英国正在进行的系统基因组筛选研究以确定 MS 的遗传基础的后续研究。他们表示，95% 的基因组中排除了一个具有主要作用的基因，而 65% 的基因组中排除了一个具有中等作用的基因。迄今为止的结果表明，多发性硬化症取决于几个基因的孤立或上位效应，每个基因的个体效应很小，而不是少数具有重大生物学重要性的基因。
萨多夫尼克等人（1999）以实用的格式提供了家族风险数据，用于 MS 的遗传咨询。
Noseworthy 等人（2000）在对多发性硬化症的广泛评论中包括了遗传因素。
马罗苏等人（2002）检查了 901 名撒丁岛 MS 患者同胞的复发风险和影响风险的因素，例如患者和同胞性别、患者发病年龄、同胞出生队列以及同胞以外的受影响亲属的存在。为了评估患者之间是否存在远亲关系，对出生在撒丁岛 1 个村庄的所有患者进行了扩展系谱追踪。作者发现 2,971 名同胞中有 23 名兄弟和 36 名姐妹患有多发性硬化症。发病年龄小于 30 岁的指标患者的同胞（风险增加 2.33 倍）和除同胞或父母以外的 MS 亲属（风险增加 2.90 倍）的复发风险更大。对1个村患者的系谱分析显示，所有11名患者均来自3对祖先，而其余2,346名居民均未发生病例。
在加拿大对 MS 双胞胎进行的一项基于人群的纵向研究中，Willer 等人（2003）分析了 354 对中的 370 个索引病例，并获得了单卵双胞胎的先证一致率为 25.3%，异卵对为 5.4%，非孪生同胞为 2.9%。单合子中的过度一致性主要来自雌性对，雌性单合子对的先证一致率为 34%，而雌性异合子对为 3.8%。威勒等人（2003）没有证明男性的单卵/双卵差异，但他们指出样本量很小。
里斯托里等人（2006）分析了 216 对意大利双胞胎的数据，其中至少有一对双胞胎患有 MS，其中 198 对来自意大利大陆，18 对来自撒丁岛。这些地区估计的疾病流行率分别为每 100,000 人 61.1 和 147.1。他们发现 MS 患者的孪生率为 0.62%，明显低于一般人群的孪生率。在意大利大陆，单卵和异卵双胞胎 MS 的一致性分别为 14.5% 和 4.0%。在撒丁岛，单卵双胞胎的 MS 一致性为 22.2%，异卵双胞胎为 0。对一部分患者进行的非遗传性风险因素问卷调查结果表明与感染有关。里斯托里等人（2006） 得出的结论是，不可遗传的变量在地中海地区 MS 的发展中发挥了作用，并且他们提出了特别是保护性因素的作用。
在一项对 79 对 MS 不一致的单卵双胞胎的研究中，Islam 等人（2007）发现儿童日晒可以防止疾病发展。根据阳光照射的不同，优势比在 0.25 到 0.57 之间。作者得出结论，早期的阳光照射可以预防 MS，与遗传易感性无关。效果仅对雌性双胞胎显着；然而，只有13对男性双胞胎。伊斯兰等（2007）假设暴露于紫外线辐射可能通过多种机制诱导免疫抑制。
Herrera 等人在一个由 807 个长骨型多发性硬化症家庭组成的队列中，有 938 对受影响的阿姨/叔叔侄女/侄子从纵向的、基于人口的加拿大数据库中确定（2008）观察到与未受影响的父亲相比，通过未受影响的母亲连接的 avuncular 对数量增加（p = 0.008）。为了限制多对家庭引入的混杂因素，比较了母系和父系家庭的总数，比较显示母系家庭的数量显着增加（p = 0.038）。研究结果表明对 MS 的易感性的母系亲本效应。
巴兰齐尼等人（2010）报道了一对 MS 不一致的单卵双胞胎的基因组序列，以及来自 3 对 MS 不一致的单卵双胞胎的 CD4+ 淋巴细胞的 mRNA 转录组和表观基因组序列。在大约 360 万个 SNP 或大约 20 万个插入-缺失多态性之间的双胞胎之间没有检测到可重现的差异。在 HLA 单倍型、经证实的 MS 易感性 SNP、拷贝数变异、mRNA 和基因组 SNP 以及插入-缺失基因型或 CD4+ T 细胞中大约 19,000 个基因的表达方面，3 对双胞胎的同胞之间也没有观察到任何可重复的差异。在 3 对双胞胎的同胞之间仅检测到大约 200 万个 CpG 二核苷酸的甲基化的 2 到 176 个差异，与不相关个体的 T 细胞之间大约 800 个甲基化差异以及组织之间或正常组织和癌组织之间的数千差异形成对比。在第一次系统性地估计单卵双胞胎之间的序列变异时，巴兰齐尼等人（2010）没有找到解释疾病不一致的遗传、表观遗传或转录组差异的证据。巴兰齐尼等人（2010）指出，这是第一个报道的女性、双胞胎和自身免疫性疾病个体基因组序列。
▼ 临床管理
在多发性硬化症患者中，干扰素-β 治疗可通过多种免疫调节作用（包括增加细胞凋亡）减少临床恶化和疾病负担。在对干扰素-β 治疗有反应的 18 名 MS 患者中，有 10 名，Sharief 和 Semra（2002）发现在 6 个月和 12 个月后细胞存活蛋白表达显着下降。具体而言，这些患者的 T 细胞对依托泊苷诱导的细胞凋亡的易感性增加，体外实验证实了这一发现。这些结果表明，干扰素-β 治疗对一些 MS 患者有效的机制至少有 1 种。
米勒等人（2003）和Ghosh 等人（2003）报道了那他珠单抗（一种针对 α-4-整联蛋白的重组抗克隆抗体）的临床试验（192975），分别用于治疗多发性硬化症和克罗恩病（见266600）。米勒等人（2003）报告称，一组接受每月注射那他珠单抗的多发性硬化症患者的新发炎性中枢神经系统病变明显少于安慰剂组（减少约 90%），并且临床复发率约为其一半。戈什等人（2003）据报道，克罗恩病患者对那他珠单抗也有良好的反应，接受 2 次抗体注射的患者的缓解率大约是安慰剂组患者的两倍。在任一试验中，那他珠单抗组和安慰剂组的不良事件发生率均无显着差异。Von Andrian 和 Engelhardt（2003）指出那他珠单抗可能具有治疗效果，因为它阻断了 α-4/β-1 和 α-4/β-7 与其各自的内皮反受体 VCAM1（ 192225 ） 和MADCAM1（ 102670）。在这两种疾病中，损伤是由涉及活化淋巴细胞和单核细胞的自身免疫反应引起的。α-4-整联蛋白 在这些细胞的表面表达，在它们粘附到血管内皮和迁移到实质中起着不可或缺的作用。
Williams 和 Johnson（2004）报道，连续 35 名神经视网膜炎患者中有 3 名（8.6%） 之前曾被诊断出患有 MS，这表明神经视网膜炎是 MS 的晚期发现，而不是最初出现的事件。所有 3 名患者在发生神经性视网膜炎之前或同时接受了干扰素-β 治疗，这提出了干扰素-β 是否可能是患者神经性视网膜炎的病原体的问题。
霍夫曼等人（2008）使用高分辨率 HLA I 类和 II 类分型来鉴定 2 个 HLA II 类等位基因，这些等位基因与治疗多发性硬化症的干扰素 B 抗体的产生相关。在 2 个孤立的连续和二元性状关联研究中，HLA-DRB10401 和 HLA-DRB10408（比值比：5.15）与干扰素 B 结合抗体和中和抗体的产生密切相关，但其他 HLA 等位基因没有. 相关的 HLA-DRB104 等位基因与非相关的 HLA-DRB104 等位基因的不同之处在于 HLA II 类分子的表位结合 α 螺旋的第 86 位甘氨酸被缬氨酸取代。HLA-DRB10401 和0408 的肽结合基序可能会促进免疫原性肽的结合和呈递，这最终可能会破坏 T 细胞耐受性并促进抗体对干扰素-β 的发展。总之，霍夫曼等人（2008）确定了决定干扰素-β 免疫原性的遗传因素，干扰素是一种用于治疗 MS 的基于蛋白质的疾病调节剂。
昆普菲尔等人（2008）确定了 20 名 MS 患者，他们在 TNFRSF1A 基因（ 191190 ） 中携带杂合变异体（R92Q），并具有与迟发性肿瘤坏死因子受体 1 相关周期性综合征（ TRAPS；142680 ）一致的临床特征，包括肌痛、关节痛、头痛、疲劳和皮疹。这些患者中的大多数在 MS 的免疫调节治疗期间经历了严重的副作用。昆普菲尔等人（2008）得出结论，在治疗期间应仔细观察同时存在 MS 和 TRAPS 特征的患者。
科马贝拉等人（2009）对 53 名对 β 干扰素治疗有反应的 MS 患者和 53 名无反应者进行了全基因组关联研究，试图确定影响患者观察到的可变反应的遗传基础。在另外 49 名有反应者和 45 名无反应者中进行的发现研究和复制研究指出，各种基因中的 18 个 SNP 显示可能存在关联（未校正的 p 值小于 0.05）。研究结果表明，对β-干扰素的反应是一种复杂的多基因性状。
Hla 和 Brinkmann（2011）以及Soliven 等人（2011）提供了通过 S1P 受体（S1PR） 在 CNS 中传递 1-磷酸鞘氨醇（S1P） 信号的神经生物学的综述，其中有 5 个亚型（参见，例如，S1PR1；601974），并讨论了S1PR 调节剂芬戈莫德（FTY720），用于治疗 MS。FTY720 于 2010 年在美国被批准作为第一个用于复发性 MS 的口服治疗剂。 FTY720 的一个作用是下调 S1PR1 以保留淋巴结中循环的初始和中枢记忆 T 和 B 淋巴细胞，同时保留效应记忆 T 细胞。结果是减少自身反应性淋巴细胞向中枢神经系统的浸润，从而减缓疾病进程（Hla 和 Brinkmann，2011 年））。此外，S1PR1 在少突胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞中表达，它可以调节细胞存活、过程动力学、迁移、分化、激活和串扰。CNS 中多个细胞系上 S1PR 的存在可能代表了一种机制，FTY720 可能通过该机制通过神经保护和再生作用为 MS 患者带来观察到的神经学益处（Soliven 等，2011）。
▼ 群体遗传学
Steinman（1996）指出多发性硬化症是最常见的累及神经系统的自身免疫性疾病，美国约有 250,000 人患有 MS。
普利亚蒂等人（2002）展示了撒丁岛萨萨里省西南部的 MS 热点，与 Macomer 公社接壤，曾有人假设 MS 在那里作为流行病发生。MS 聚类的这些领域包括 Common Logudorese 语言域。加泰罗尼亚地区在语言和遗传上与其余撒丁岛地区相距甚远，并未显示出如此高的估计值。
▼ 测绘
Bell 和 Lathrop（1996）回顾了多发性硬化连锁分析的工作。
MS1 基因座与染色体 6p21.3 上的 HLA 相关
寺崎等人（1976）描述了多发性硬化症中 B 淋巴细胞抗原（第 4 组）的高频率。与 HLA-A3、HLA-B7 和 HLA-Dw2 的关联也已得到证实。与 Dw2 的关联似乎特别强，可能表明存在免疫反应机制。
齐普等人（1995）比较了从正常对照的多发性硬化患者中分离的 T 细胞系产生的淋巴毒素（肿瘤坏死因子-β（TNFB；153440）和肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160））。来自 HLA-DR2 阳性供体的那些品系的产量高于来自 HLA-DR2 阴性供体的品系。尽管淋巴毒素和肿瘤坏死因子-α 都在 HLA 区域内编码，但细胞因子的产生与单个淋巴毒素或 TNF 等位基因没有显着关联。作者认为，多发性硬化症与 HLA-DR2 的关联是由于 T 细胞倾向于产生更多的淋巴毒性 TNF，受该区域的多态性基因控制。
在 72 个谱系的连锁分析中，Tiwari 等人（1980）发现 HLA 与假设的多发性硬化易感基因（MSSG） 之间存在关联的证据，用于显性和隐性遗传模型以及广泛的外显率值。他们建议 MSSG 位于距 HLA 15-20 个重组单元处，可能位于 BD 一侧。分析显示没有连锁异质性的证据，而且 lod 分数似乎没有因多发性硬化症与 HLA-B7 的关联而被人为夸大。在与 HLA 的连锁研究中，Haile 等人（1980）假定了一种占主导地位的继承模式。外显率值为 0.05，重组分数为 0.10 时获得的最大对数值为 2.411。对于高外显率值，lod 分数不支持连锁。弗朗西斯等人（1987）对家族性 MS 进行了研究：10 对受影响的同胞和 4 对受影响的父母和后代，以及 1 个家庭有 3 个受影响的同胞，另一个家庭有 2 个受影响的同胞和一个受影响的父母。他们得出结论，MS 易感基因存在于 HLA 复合物中，与 HLA-D 连锁不平衡。
在 2 阶段基因组筛选中，Sawcer 等人（1996）发现了与多发性硬化症相关的 2 个主要区域：17q22 和 6p21 上的 HLA 区域。结果被认为与涉及这些和几个附加基因之间的上位相互作用的遗传模型兼容。多发性硬化症遗传学小组（Multiple Sclerosis Genetics Group）（1996） 进行的类似完整基因组筛选产生的结果表明，病因是多因素的，包括环境因素和具有中等影响的多种遗传因素。结果支持 MHC 区域在 6p 上的作用。
埃伯斯等人（1996）在染色体 2、3、5、11 和 X 上的 5 个基因座上发现 MS 的最大 lod 分数（MLS） 大于 1。两个额外的数据集分别包含 44 和 78 对同胞，用于进一步评估 HLA 区域在 6p21 和 5 号染色体上的基因座上，MLS 为 4.24。6p21 内的标记给出 0.65 的 MLS。然而，位于 HLA 区域外的 D6S461 在所有 3 个数据集中通过传输不平衡测试（TDT） 显示出连锁不平衡的重要证据，向研究人员表明该区域存在适度的易感性基因座。来自 3 个数据集（222 对同胞）的染色体 5p 结果产生了 1.6 的多点 MLS。埃伯斯等人（1996） 得出的结论是，结果支持遗传流行病学证据，即几个基因上位性相互作用以确定遗传易感性。
在一项合作研究中，海恩斯等人（1998）研究了 98 个多重 MS 家族的数据集，以测试与家族性 MS 中 HLA-DR2 等位基因的关联，并确定与主要组织相容性复合体（MHC） 的遗传连锁是否仅归因于这种关联。MHC 中的三个高度多态性标记（HLA-DR、D6S273 和 TNF-β）显示出很强的遗传连锁（参数对数分数分别为 4.60、2.20 和 1.24），并且与 HLA-DR2 等位基因的特定关联得到证实；传输/不平衡测试（TDT） 的 P 值小于 0.001。按 HLA-DR2 状态对结果进行分层表明，连锁结果仅限于分离 HLA-DR2 等位基因的家族。这些结果表明与 MHC 的遗传连锁可以通过 HLA-DR2 等位基因关联来解释。他们还指出，散发性和家族性 MS 具有共同的遗传易感性。此外，初步计算表明 MHC 解释了 MS 遗传病因的 17% 至 62%。这种异质性也得到少数家族的支持，这些家族与 MHC 内的基因座没有联系或关联。在对撒丁岛人口的研究中，马罗苏等人（1998）测试了其他 II 类 HLA 基因座在 MS 易感性中的作用。
费尔南德斯-阿克罗等人（1999）在对 238 名患者和 324 名对照的研究中发现 TNFA-376 启动子多态性与多发性硬化易感性之间存在显着相关性。这种关联孤立于 HLA II 类关联，并且在存在 HLA-DRB1*1501 的情况下协同增加风险。在对 241 名西班牙 MS 患者进行的后续病例对照研究中，Martinez 等人（2004）证实了 MS 和 TNFA-376 多态性之间的关联。Martinez 等人注意到另一项研究（Weinshenker 等人，2001 年）未能在主要是北欧的人群中复制这些发现（2004） 得出的结论是，正相关是西班牙白人人群特有的，或者由于 TNFA-376 等位基因的频率较高，因此只有在该人群中的研究才有足够的效力。
狮虎等（2001）评估了 HLA-DR 基因座对 542 对 MS 同胞及其家族中多发性硬化易感性的重要性。通过对 1,978 个人的 HLA-DRB1（ 142857 ） 等位基因进行基因分型，他们证实了 MS 与 HLA-DRB115（HLA-DRB11501 和 HLA-DRB5 0101、604776）之间已建立的关联），通过传输/不平衡测试。他们获得了整个数据集的显着关联证据（mlod = 4.09；59.9% 共享）。令人惊讶的是，在父母双方都缺乏 DRB115 等位基因的 58 个家庭中也观察到了类似的共享（mlod = 1.56；62.7% 共享；p = 0.0081）。研究结果表明，HLA-DRB115 是北欧 MS 人群易感性的唯一 MHC 决定因素的观点可能是不正确的。MS 与 HLA-DRB115 的关联仍然有可能是由于与附近基因座的连锁不平衡和/或 DRB1*15 阴性单倍型中存在影响疾病的等位基因。
朗等人（2002）通过确定患有复发-缓解病程的 MS 患者的抗原识别谱，研究了 MS 与 HLA-DRB11501 和 -DRB50101 多态性的关联。来自患者的 T 细胞受体（TCR） 识别 DRB11501 限制性髓鞘碱性蛋白（MBP；159430 ）（残基 85 至 99）和 DRB50101 限制性 Epstein-Barr 病毒 DNA 聚合酶肽。两种 DRB 抗原复合物的晶体结构揭示了用于 TCR 识别的表面具有显着程度的结构等效性，具有 4 个相同的 TCR 肽接触。朗等人（2002）得出的结论是，这些相似性支持涉及 HLA 分子的分子模拟（在结构方面，电荷分布的相似性）的概念，并表明这些结构细节可以解释 MHC II 类关联在 HLA 相关疾病中的优势。他们注意到了Madsen 等人的发现（1999）使用转基因小鼠，这也表明与 HLA-DRB1*1501 相关的 MBP（85 至 99）参与了 MS 样疾病的发展。
MS 疾病易感性模型通常假设 HLA-DRB11501（参见142857）等位基因及其相关单倍型 DRB11501-DQB1*0602（也称为 DR2）起主导作用。巴塞洛斯等人（2003）发现 HLA-DR2 单倍型对 MS 易感性的剂量效应。易感性单倍型的两个拷贝进一步增加了疾病风险。他们还报告说 DR2 单倍型会改变疾病的表达。在 DR2 纯合子的个体中良性 MS 很少，严重 MS 增加。
马蒂拉等人（2001） 对97 名 MS 患者和 100 名健康对照者进行基因分型，发现染色体 6q25 上ESR1（ 133430 ） 基因的 pp 多态性与先前描述的 MS 女性 HLA-DR2 相关性之间存在关联（MS 的比值比）同时具有 ESR1pp 和 HLA-DR2 的女性为 19.4，而单独使用 DR2 的女性为 5.1）。
马罗苏等人（2001）扫描了一个 11.4-Mb 的区域，该区域包含染色体 6p21.3 上的整个 HLA 复合体，以了解撒丁岛创始人种群中的 MS 关联。使用19个微卫星标记、12个候选基因内的单核苷酸多态性（SNP）和扩展传递不平衡测试（ETDT），在该类中检测到由3个相邻的DRB1、-DQA1和-DQB1位点代表的关联峰二区。分别在 DPB1 基因座的 II 类区域的着丝粒侧和 D6S1683 微卫星的经典定义的 I 类基因座的端粒中检测到另外两个不太重要的关联区域。条件 ETDT 分析表明这些关联区域可以相互孤立。在联想主峰内，DRB1 和 DQB1 相互孤立地促成了疾病关联，而 DQA1 没有可检测的主要遗传效应。五个 DQB1-DRB1 单倍型与撒丁岛的 MS 呈正相关，其中始终包括先前在各种人群中发现的与 MS 相关的所有单倍型。作者得出结论，他们的结果与 MHC 编码的 MS 易感性的多位点模型一致。
在来自意大利东北部地区的 30 名复发缓解型 MS 患者（作者称之为“良性”）和 25 名继发性进展性 MS（作者称之为“恶性”）患者中，Perini 等人（2001）发现 HLA-DR13 单倍型（特别是 DRB1*1302 等位基因）与“良性”MS 之间存在正相关。在 40% 的“良性”MS、4% 的“恶性”MS 和 16% 的正常对照患者中检测到 DR13 单倍型。
MS 与 HLA-DRB11501-DQB10602 单倍型的关联已在高风险（北欧）人群中反复得到证实。与北欧人相比，非洲人口的特点是更大的单倍型多样性和不同的连锁不平衡模式。为了更好地定位导致 MS 易感性的 HLA 基因，Oksenberg 等人（2004）对一个大型且特征明确的非裔美国人数据集中的 DRB1 和 DQB1 基因座进行了病例对照和基于家庭的关联研究。揭示了与 HLA-DRB115 的选择性关联，表明 DRB1 基因座在 MS 中的主要作用孤立于 DQB10602。这一发现不太可能仅由混合来解释，因为来自非裔美国 MS 患者的大部分易感染色体显示出与非洲血统一致的单倍型。
多发性硬化的遗传易感性与主要组织相容性复合体（MHC） 的基因有关，尤其是 HLA-DRB1 和 HLA-DQB1。为了阐明 HLA-DRB1 本身、编码 MHC 区域的附近基因或这些基因座的组合是否是多发性硬化症易感性的基础，Lincoln 等人（2005）使用高密度 SNP 面板对 1,185 个加拿大和芬兰多发性硬化症家庭进行基因分型，该面板涵盖编码 MHC 和侧翼基因组区域的基因。在加拿大和芬兰样本中观察到与 HLA-II 基因组区域中的块有很强的关联，但最强的关联是与 HLA-DRB1。对 HLA-DRB1 或最重要的 HLA II 类单倍型块进行调节后，没有发现孤立于 HLA II 类基因组区域的额外块或 SNP 关联。因此，该研究表明 MHC 相关的多发性硬化易感性取决于 HLA II 类等位基因、它们的相互作用和紧密相邻的变异。
戴门特等人（2004）报道了对来自 442 个 MS 家族的 552 个同胞对的多阶段基因组扫描。只有染色体 6p 处的标记显示出显着的连锁证据（MLOD = 4.40），而其他区域只是暗示性的。涉及所有 552 个受影响同胞对的复制分析证实了 5 个位置的暗示性证据，即 2q27、5p15、18p11、9q21 和 1p31。在整个样本中观察到的总体过量等位基因共享是由于仅在 DRB1*15 阴性亚组内增加了等位基因共享。作者得出结论，他们的观察结果支持 HLA 和其他基因位点之间的遗传异质性模型。
格雷格森等人（2006）报道，由 DRB11501（DR2b） 和 DRB50101（DR2a） 组成的 MHC HLA-DR2 单倍型，易患多发性硬化症，显示出比 DR 地区其他常见的高加索 HLA 单倍型更广泛的连锁不平衡，因此似乎很可能是通过积极选择来维持的。在人源化小鼠中通过功能测定对不同位点的 2 个多发性硬化相关 HLA-DR 等位基因进行表征表明，2 个等位基因之间的连锁不平衡可能是由于功能上位相互作用，其中 1 个等位基因修改了由第二个等位基因通过激活诱导细胞死亡。这种功能性上位性与较轻的多发性硬化样疾病有关。格雷格森等人（2006）表明这种上位相互作用可能被证明是改变对宿主有害的旺盛免疫反应的重要一般机制，也可能有助于解释这种以及其他 HLA 单倍型中的强连锁不平衡。
在国际多发性硬化症遗传学联盟（2007年）发现的证据表明，在HLA-C基因变异（142840）影响易感MS孤立的HLA-DRB1基因。使用微卫星、SNP 和 HLA 分型的组合，在基于家庭和病例对照的队列中，从 1,201 名 MS 患者的样本开始，作者分析了 264 名没有常见 DRB11501、DRB103 和 DRB10103 的患者等位基因。发现与 HLA-C 基因座有显着关联（p = 5.9 x 10（-5））。具体而言，与对照组相比，HLA-C05 等位基因在患者中的代表性不足（p = 3.3 x 10（-5）），表明具有保护作用。
在一项涉及 1,540 名多发性硬化症家族三人组、2,322 名病例受试者和 5,418 名对照受试者的多阶段全基因组关联研究中，国际多发性硬化症遗传学联盟（2007）使用 HLA-DRA（ 142860 ） A/G SNP rs3135388作为代理对于 DRB11501 等位基因（rs3135388 A 等位基因和 DRB11501之间的完全一致性在2,757 名可获得数据的受试者中的 2,730 名中发现）并明确证实 HLA-DRA 基因座与 MS 相关（p = 8.94 X 10（-81）；或，1.99）。
巴兰齐尼等人（2009）对 978 名具有充分特征的 MS 患者和 883 名组匹配对照进行了全基因组关联研究。作者比较了等位基因频率，并评估了基因型对易感性、发病年龄、疾病严重程度以及脑损伤负荷和 MRI 检查的标准化脑容量的影响。顶部 SNP 位于 MHC II 类子区域，可能反映了与 HLA-DRB11501 等位基因的连锁不平衡。针对性别、研究地点和 DRB11501 进行调整的逻辑回归分析表明，在定位于 TRIM26（ 600830 ）、TRIM15 和 TRIM10（ 605701 ）周围的 HLA I 类区域中存在孤立关联。
在涉及 15 个不同国家的 23 个研究小组收集的 9,772 例欧洲血统病例的协作 GWAS 中，国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust Case Control Consortium 2（2011 年）复制了几乎所有先前建议的关联，并确定了至少一个另有 29 个新的多发性硬化易感位点。在 MHC 内，国际多发性硬化症遗传学联盟和 Wellcome Trust Case Control Consortium 2（2011）将 HLA-DRB1 风险等位基因的身份细化为 DRB11501（ 142857.0002 ） 和 DRB11303，并确认了 HLA-A 中的变异基因（ 142800） 是属于 I 类区域的孤立保护作用的基础。免疫学相关基因在那些靠近已鉴定基因座的作图中明显过多，特别是与多发性硬化症发病机制中的 T 辅助细胞分化有关。
迪桑托等人（2011）发现，在 3.2 年的平均随访期间，266 名初发脱髓鞘（获得性脱髓鞘综合征，ADS）的儿童中有 64 名（24%）符合 MS 的诊断标准。与没有该等位基因的儿童相比，具有 1 个或多个 DRB115 等位基因的 ADS 儿童更有可能被诊断为 MS（OR 为 2.7）。这种关联在欧洲血统的儿童中最为明显（OR 为 3.3）。DRB115 的存在并未表明非欧洲血统的 ADS 儿童患 MS 的风险增加。研究结果表明，DRB1*15 等位基因增加了对儿科发病的 MS 的易感性，支持在儿科和成人发病的疾病中对慢性 MS 风险的遗传贡献的基本相似性。
待确认的关联
米科等人（1998）发现与 68 名种族匹配的对照相比，79 名波兰多发性硬化症患者的细胞间粘附分子 1（ICAM1; 147840 ）的 K469 等位基因频率增加（68% 对 49%）。该变体的纯合性也增加了（53% 对 34%）。
范登布鲁克等人（1998）发现证据表明，染色体 12q14 上的干扰素-γ 基因（IFNG; 147570 ） 是那些因 HLA 状态而处于低风险的撒丁岛人中多发性硬化症的易感因素。
在一项涉及 1,618 名 MS 患者和 3,413 名对照的全基因组关联研究（GWAS） 中，在孤立的 2,256 例病例和 2,310 名对照中进行复制，澳大利亚和新西兰多发性硬化症遗传学联盟 ANZgene（2009）在染色体上确定了几个与风险相关的 SNP 12q13-14，包括METTL1基因中的 rs703842（ 604466 ）（p = 5.4 x 10（-11））；rs10876994 , p = 2.7 x 10（-10）; 和rs12368653，p = 1.0 x 10（-7）。该区域包含 17 个推定基因。甘地等人（2010）确定由澳大利亚和新西兰多发性硬化症遗传学联盟 ANZgene（2009）鉴定的 MS 相关 SNP rs703842还与 FAM119B 基因（ 615258 ） 的表达相关，MS 易感性等位基因是 FAM119B 的低表达者。
施赖弗等人（1999）发现，携带 IL1RN2 等位基因（见147679）和非携带IL1B2 等位基因（见147720）的多发性硬化症患者的进展率高于其他等位基因组合的患者。
在 4 项孤立病例对照研究中的 3 项中，Jacobsen 等人（2000）证明了 PTPRC 基因（ 151460 ）中的 SNP与 MS的关联。此外，他们发现 PTPRC 突变与 3 个 MS 核心家族的疾病有关。然而，Vorechovsky 等人的研究（2001） Barcellos 等（2001） , Cocco 等人（2004）和Szvetko 等人（2009）发现 PTPRC SNP 与多发性硬化症之间没有关联。
戴门特等人（2001）分析并执行了与 4 个已发表的基因组筛选相关的 219 对同胞对的基因分型，这些筛选确定了许多在 MS 家族中共享增加但未达到统计显着性的标记。
戴门特等人（2001）在对加拿大 219 对同胞样本的基因型分析中，使用了 105 个先前确定为在加拿大、英国、芬兰和美国 MS 家族的基因组筛选中显示增加的共享，但没有达到连锁统计显着性的标记。没有一个标记符合显着连锁的标准。位于 5p14 和 17q22 的标记在总共 333 对同胞中进行了分析，分别获得了 2.27 和 1.14 的最大 lod 分数。已知的 HLA-DRB1 与 MS 的关联得到证实（p 小于 0.0001）。D17S789 在 17q22 处也观察到显着的传输不平衡（p = 0.0015）。作者指出，该研究强调了寻找对易感性仅具有轻度至中度影响的基因的难度，尽管特定位点的巨大影响可能仍然存在于个别家庭中。他们认为，这种复杂性状的遗传学进展可能得益于（1） 关注更多种族同质的样本，（2） 使用更多的 MS 家族，以及（3） 在候选区域使用传输不平衡分析而不是受影响的相对配对连锁分析。
徐等人（2001）研究了来自 8 个染色体区域的 27 个微卫星标记，这些区域对 74 个瑞典 MS 家族的大鼠实验性自身免疫疾病具有重要意义。在 7q35（最高 NPL 得分为 1.16）和 12p13.3（最高 NPL 得分为 1.16）区域中观察到可能的连锁，这些区域与大鼠 Cia3（胶原诱导性关节炎）和 Oia2（油诱导性关节炎）同线位点，分别。这两个区域与在之前的 MS 基因组筛选中显示连锁证据的区域重叠。
撒丁岛 MS 的患病率（约每 100,000 人中有 140 人）明显高于周围的地中海国家，这表明该人群的孤立增长集中了该疾病的遗传易感因素。科拉杜等人（2001）使用 327 个标记对 49 个撒丁岛多重家族（46 对同胞和 3 对同胞）中的连锁进行了全基因组筛选。非参数多点连锁分析揭示了与染色体区域 1q31、10q23 和 11p15 的暗示性连锁（MLS 大于 1.8）。科拉杜等人（2001）得出的结论是，决定 MS 易感性的基因的个体效应是适度的。
Pericak-Vance 等（2001）回顾了多发性硬化症的连锁研究。基因组筛选建议了 50 多个可能包含 MS 易感基因的区域，但研究之间几乎没有一致意见。所有 4 个筛选建议的一个区域位于染色体 19q13 内。他们在美国 MS 家族的扩展数据集中详细检查了该区域。使用参数和非参数分析在该区域用多个标记测试遗传连锁和关联。观察到对 MS 易感基因座的额外支持，主要是在具有 MS 相关 HLA-DR2 等位基因的家族中。虽然一致，但这种影响似乎不大，可能不超过 MS 整体遗传影响的 10%。
海恩斯等人（2002）研究了属于 98 个多重家族的 266 名 MS 患者。他们的分析继续支持与 lod 分数高于 3.0 的染色体 6p21、6q27 和 19q13 的连锁，并表明染色体 12q23-q24 和 16p13 上的区域也可能包含 MS 易感基因位点。考虑到已知的 HLA-DR2 关联的分析确定了染色体 7q21-22 和 13q33-34 上的其他潜在连锁区域。
维塔莱等人（2002）确定了宾夕法尼亚荷兰提取的谱系，其中 MS 与常染色体显性遗传模式分离。18 个人，其中 7 人受到影响，对 HLA I 类和 II 类进行血清分型，并通过全基因组筛选进行连锁分析。与 12p12 上的标记存在暗示性连锁，最大多点 lod 得分为 2.71，条件是 HLA-DR15DQ6 的存在。列联表分析显示，所有 MS 受影响的个体都具有 DR15DQ6 等位基因和 12p12 单倍型，而未受影响的个体具有这些标记中的一个或一个都没有（P = 0.00011）。作者得出结论，HLA-DR15*DQ6 和染色体 12p12 上的新基因座可能是该家族 MS 发展所必需的。
他等人（2002）研究了瑞典北部 Overkalix 社区的遗传孤立人群，该人群表明 MS 的发病率很高。这个种族同质的人口可能是在 17 世纪由几对夫妇建立的。家谱分析确定，19 名 MS 患者来自一对共同的祖先夫妇。选择了来自 4 个核心家族的 5 个受影响的个体进行全基因组基因分型，其中包含 390 个微卫星标记。鉴定了 6 个不同染色体区域中的 7 个共享单倍型。在对 15 名 MS 患者的其他标志物进行分析后，只有 1 个建议的单倍型被确认为血统相同，并且 17p11 处的识别区域由跨越 7 cM 的 4 个标志物组成。等位基因向受影响个体的显着过量遗传（p 小于 0。05） 通过 TDT 观察到 3 个标记。没有观察到 HLA-DR 和 -DQ 基因座的单倍型共享增加。结果表明染色体 17p11 中存在 MS 易感基因。
萨雷拉等人（2002）对源自区域亚隔离区的 22 个芬兰多重 MS 家族进行了连锁分析，显示出 MS 异常高的患病率。作者在 22 个家族中的 17 个中鉴定了一个 4-cM 区域，其两侧是标记 D17S1792 和 ATA43A10。使用连锁、关联和共享单倍型分析的综合能力，作者将染色体 17q 上的 MS 基因座限制在对应于 2.5 Mb 物理间隔的区域。
Jakkula 等人通过对 779 名芬兰 MS 患者和 1,165 名对照进行全基因组分析，其中包括来自南 Ostrobothnia 的分离株（2010）发现多发性硬化症与17q21上 STAT3 基因（ 102582 ） 中 rs744166的 A 等位基因之间存在关联；A 等位基因具有保护作用。研究结果在来自不同人群（包括挪威、丹麦、荷兰、瑞士和美国）的 3,859 例病例和 9,110 例对照中进行了重复，得出的总体 p 值为 2.75 x 10（-10），优势比为0.87（CI，0.83-0.91）。为了验证Jakkula 等人的发现（2010） , Lill 等人（2012）在 2,932 名 MS 患者和 2,972 名对照的德国病例对照样本中，对 STAT3 基因中的 2 个 SNP 进行了遗传关联研究。rs744166的 G 等位基因与 MS之间存在名义上显着的关联（OR 为 1.09，p = 0.012），而与rs2293152没有关联。莉尔等人（2012）指出rs744166出现在内含子中，不太可能具有功能意义。
肯尼利等人（2004）使用一组 390 个微卫星标记在 245 个美国和法国多重家族中进行基因组筛选（当时最大的 MS 基因组筛选）。四个地区被认为值得进一步研究。
混合物作图是一种扫描基因组的方法，以查找影响常见复杂疾病风险的基因变异。该方法具有很高的统计能力，可以检测人群中频率显着不同的因素。多发性硬化症是混合映射的极好候选者，因为它在欧洲裔美国人中比在非裔美国人中更为普遍（Kurtzke 等人，1979 年，Wallin 等人（2004 年））。赖希等人（2005）进行了高功率混合扫描，重点关注 605 名非裔美国人的多发性硬化症病例和 1,043 名非裔美国人的对照。他们研究中的个体平均有 21% 的欧洲血统和 79% 的非洲血统。目标是确定多发性硬化症个体往往具有异常高比例的欧洲人或非洲人血统的遗传区域，表明存在多发性硬化症风险变异，该变异在祖先群体之间的频率不同。赖希等人（2005）假设如果存在多发性硬化症的遗传风险因素可以解释流行病学，那么与平均水平相比，这些地区应该可以识别为患有多发性硬化症的非洲裔美国人中欧洲血统比例较高的地区。他们报告了 1 号染色体上的一个基因座，该基因座与多发性硬化症显着相关。1 号染色体上的 95% 可信区间估计在 1pter 的 114.9 Mb 和 144.7 Mb 之间，该区域包含 68 个已知基因。
在来自俄亥俄州中部人群的 242 名多发性硬化症患者和 207 名对照者中，Zhou 等人（2003）发现染色体 6q21 上CD24 基因（ 600074 ） 中ala57-to-val（A57V） SNP 的纯合性与普通人群中 MS 风险增加 2 倍相关，并且优先遗传 V57 等位基因对家族性 MS 病例中的受影响个体。大多数 V57 纯合子在 5 年内达到扩大的残疾状态，而杂合子和 A57 纯合子分别在 16 年和 13 年达到这一里程碑。流式细胞术分析表明，CD24 在 V57 纯合患者的 T 细胞上表达高于 A57 纯合患者。周等人（2003）得出的结论是，A57V CD24 多态性可能通过影响 CD24 表达的效率来遗传修饰 MS 的易感性和进展。然而，戈里斯等人（2006）无法在来自比利时和英国的 1,180 例病例和 1,168 例无关和基于家庭的对照的组合队列中确认 A57V SNP 与多发性硬化症之间的关联。在 135 名西班牙巴斯克多发性硬化患者和 285 名对照者中，Otaegui 等人（2006）发现了 V56 等位基因和 MS 之间关联趋势的证据，但结果没有达到关联研究的意义。
通过在 1,278 个 MS 三重家族中对染色体 1p13 的候选基因座进行精细定位，并在另外 3,341 名 MS 患者中进行复制，De Jager 等人（2009）观察到针对 MS 的保护与CD58 基因（ 153420 ）中rs2300747的 G 等位基因之间存在显着关联（组合 p 为 1.1 x 10（-6）；OR 为 0.82）。保护性 G 等位基因与 MS 患者淋巴母细胞系中 CD58 mRNA 表达的剂量依赖性增加相关（p = 1.1 x 10（-10）），表明具有功能效应。德雅格等（2009）发现 MS 患者在临床缓解期间 CD58 mRNA 表达较高。
De Jager 等人在对包括 2,624 名 MS 患者和 7,220 名对照的全基因组关联研究进行的荟萃分析中，随后在 2,215 名 MS 患者和 2,116 名对照的孤立组中进行了复制（2009）在 TNFRSF1A 基因（ 191190 ）（ rs1800693；参见 MS5, 614810 ） 中，在IRF8 基因附近的16 号染色体（ rs17445836 ）（ x17445836 ）（ x 3079 ）（x 30736 ） 中，鉴定了 MS 易感性的位点（ x17445836 ） 。），以及CD6 基因（ 186720 ） 中染色体 11q13（ rs17824933 ）（p = 3.79 x 10（-9））。此外，作者重复了 MS 和 SNP 之间关联的发现rs2300747在 CD58 基因中（p = 3.10 x 10（-10））。德内托等人（2009）发现CD58 基因中rs12044852的 C 等位基因与来自 43 个多发性 MS 家族的 211 名患者和 521 名未受影响的亲属的 MS之间存在关联（OR，1.05；p = 0.014），并且在 211 名患者的病例对照中和 182 个不相关的对照（OR，2.63；p = 8.5 x 10（-5））。
在多级的全基因组关联研究（GWAS）共涉及1540个多发性硬化家系，2322组情况下的受试者，和5418名对照受试者的，该国际多发性硬化症遗传学协会（2007）中发现的G等位基因之间的关联rs6498169在KIAA0350基因（ 611303 ） 在染色体 16p13 和 MS 上（OR，1.14；p = 3.83 x 10（-6））。德内托等人（2009）在对 211 名 MS 患者和 182 名对照的研究中发现 MS 和rs6498169之间存在关联（OR，1.47；p = 0.014）。然而，在来自 43 个多发性 MS 家族的 211 名患者和 521 名未受影响的亲属中未发现与该 SNP 的显着关联。
在GWAS涉及1618名MS患者和3413所控制，具有复制的一套孤立的2256案件和2,310控件，澳大利亚和新西兰的多发性硬化症遗传学协会ANZgene（2009）上20q13染色体识别的风险相关的单核苷酸多态性（rs6074022，P = 1.3 x 10（-7） 和rs1569723，p = 2.9 x 10（-7））。两个 SNP 都位于 CD40 基因（ 109535 ） 的上游。甘地等人（2010）确定，在澳大利亚和新西兰多发性硬化症遗传学联盟 ANZgene（2009）从 20 号染色体 CD40 连锁块基因分型的 30 个 SNP 中，rs6074022与 CD40 表达的关联最强。与 MS 易感性增加相关的 CD40 单倍型降低了 MS 中的基因表达。
巴兰齐尼等人（2009）对 978 名具有充分特征的 MS 个体和 883 名组匹配对照进行了 GWAS。作者比较了等位基因频率，并评估了基因型对易感性、发病年龄、疾病严重程度以及脑损伤负荷和 MRI 检查的标准化脑容量的影响。他们确定了与GPC5 基因（ 602446 ） 中SNP rs9523762的关联（调整后的 log p 值 = 5.155），该基因在 974 名 MS 患者的孤立组中重复（调整后的 log p 值 = 2.42）。
的国际多发性硬化症遗传学联盟（2010）在一组孤立的1343个多发性硬化的初始GWAS（MS基因型大约30,000个单核苷酸多态性的是表现出轻度至中度意义的水平（p小于或等于0.10）（SNPs）的） 病例和 1,379 个对照。该联盟在另一个包含 2,164 名 MS 病例和 2,016 名对照的孤立数据集中进一步复制了几个最重要的发现。许多新的易感基因位点有大量证据，包括 KIF21B（ 608322 ）（ rs12122721，组合 p = 6.56 x 10（-10），优势比 = 1.22） 和 TMEM39A（ rs1132200，p = 100）。比值比 = 1.24），两者均符合全基因组显着性。
在威康信托基金会病例控制协会和该Australo -英美炎协会（2007年）和班等（2009）报道了 TYK2 基因rs34536443 中罕见的功能性变异在 MS 中的可能保护作用。由于次要等位基因（C） 的频率较低（0.04），未建立全基因组显着关联。梅罗等人（2010）对该 TYK2 非同义 SNP 对 5,429 名北欧 MS 病例和 6,167 名健康对照进行基因分型，该 SNP 在外显子 21 中编码脯氨酸到丙氨酸的替代，然后将北欧基因型数据与来自Wellcome Trust Case Control研究的原始基因型相结合联盟和澳大利亚-英美脊柱炎联盟（2007）和班等人（2009）。北欧联合分析显示与 MS 显着相关（p = 5 x 10（-4），优势比 0.78），并通过对 10,642 名 MS 患者、10,620 名对照和 2,110 名 MS 三重奏的大型分析显示，在全基因组显着性水平上的关联（显示了 p = 5.08 x 10（-9），优势比 0.77）。
与 APOE 的关联
主要组织相容性复合体（MHC） 对 MS 发病机制的贡献已在许多遗传连锁和关联研究中得到证实。除了 MHC，当进行基于家族的分析时，载脂蛋白 E 基因（APOE；107741）周围的染色体 19p13 区域已显示出与 MS 相关的一致证据。一些临床研究表明 APOE4 等位基因与更严重的疾病和更快的残疾进展之间存在关联（Fazekas 等，2001；Chapman 等，2001）。注意到 APOE4 等位基因与 AD 的较早发病年龄有关，但与疾病进展无关，并且与 MS 的疾病进展较快有关，但与发病年龄无关，Chapman 等人（2001）表明这些明显的影响受诊断是在病程晚期（如 AD）还是相对早期（如 MS）的影响。作者假设 APOE4 基因型一般通过改变神经元维持和修复的功效来影响神经元疾病，并且基因型对这两个参数的明显影响与疾病在临床上表现出来的阈值有关。
Lucotte 和法国多发性硬化症联盟（2002）对 18 个多发性多发性硬化症家族进行了全基因组连锁分析。MS 基因座与位于 19q13.3 区域的标记相关联（多点 lod 分数 = 2.1）。他们认为位于该区域的APOE是MS的极好候选基因。
为了进一步研究 APOE 在 MS 中的作用，Schmidt 等人（2002）对其功能等位基因以及 7 个单核苷酸多态性（SNP ） 进行基因分型，这些单核苷酸多态性（SNP） 主要位于 398 个家族中 APOE 的 13 kb 内。使用基于家族的关联分析，他们发现了具有统计学意义的证据，表明 APOE 附近的 SNP 单倍型与 MS 易感性相关（p = 0.005）。对来自 379 个家族的 614 名 MS 患者的疾病进展分析表明，APOE4 携带者更有可能受到严重疾病的影响（p = 0.03），而更高比例的 APOE2 携带者表现出轻度病程（p = 0.02）。坎塔奇等人（2004）提出的证据表明 APOE2 等位基因与 MS 女性的较轻疾病严重程度相关，如达到扩展残疾状态量表（EDSS） 评分 6 的时间较长表明。相比之下，Zwemmer 等人（2004）报告称 E2 等位基因在一项针对 250 名 MS 女性的研究中没有发挥有利作用。事实上，他们发现了一个相反方向的趋势：E2 携带者的 EDSS 评分为 6 的时间（6.8 年）比非携带者（10.0 年）短。此外，与非携带者相比，E2 携带者的 MRI 病变负荷更高。在回应中，Weinshenker 和 Kantarci（2004 年）指出Zwemmer 等人的研究（2004）有更多的更严重的原发性进展病例（受试者的 22%）比报告的数量更多坎塔奇等人（2004）（6.4% 的受试者），这可以解释这种差异。
在 MS 中，N-乙酰天冬氨酸（NAA） 浓度的降低反映了神经元丢失、轴突丢失和全身性神经元功能障碍。此外，NAA 的减少程度与疾病的严重程度和组织破坏的程度相关。在 72 名复发缓解型 MS 患者中，Enzinger 等人（2003）通过质子磁共振波谱（MRS） 表明，与没有 E4 等位基因的患者相比，具有 APOE4 等位基因的患者具有更高的残疾程度和显着较低的 NAA:肌酸比。在对 44 名患者的随访期间，E4 携带者的 NAA：肌酸比的下降幅度显着更大，并且伴随着更高的复发次数和更快的疾病进展。恩辛格等人（2003）得出的结论是，研究结果表明与 APOE4 等位基因相关的更广泛的轴突损伤。
在 125 名希腊 MS 患者中，Koutsis 等人（2007）发现 APOE E4 等位基因的携带者与非携带者相比，语言学习障碍的相对风险增加了 6 倍。这种效果是特定的，在其他认知领域没有观察到。
在 1,006 名患有复发缓解型 MS 或继发性进行性 MS 的澳大利亚患者中，van der Walt 等人（2009）发现 -219G-T（ 107741.0030 ） 或 +113C-G位置的 APOE 等位基因状态或启动子区域异质性与临床疾病严重程度、认知或脑萎缩之间没有关联。
加法尔等人（2010）在对 50 名具有 E4 等位基因的 MS 患者和 50 名没有 E4 等位基因的 MS 患者进行比较时，发现 11 个认知结果变量没有差异，包括注意力、处理速度、语言和视觉记忆以及执行功能。关于教育和疾病过程和持续时间。认知障碍的总体存在率为 41%。
▼ 分子遗传学
HLA-DRB11501-DQB10602 单倍型（HLA-DR15） 已在高风险（北欧）人群中反复证明（Dyment 等，1997）。
在 163 名散发性 MS 患者中，DeLuca 等人（2007）观察到相对良性的结果与 HLA-DRB101 之间存在关联。该等位基因在 112 名病情较轻的患者中存在 19%，而在 51 名病情较重的患者中为 3.9%，优势比为 4.85。一组与 DRB101 等位基因不一致的受影响同胞对的严重性分析证实了保护作用，但只有在与 DRB11501 等位基因结合时才达到显着性。另一组撒丁岛 MS 患者显示，19 名良性疾病患者具有 DRB101 等位基因，而恶性疾病患者则没有。德卢卡等人（2007）建议 DRB1*01 等位基因作为 MS 疾病进展的调节剂。
Svejgaard（2008）详细回顾了多发性硬化症的免疫遗传学，特别强调与 HLA 分子的关联。
涉及 MS 表观遗传因素的流行病学证据包括在阿姨/叔叔侄女/侄子（AUNN） 对中看到的疾病遗传的复杂扭曲。在 AUNN 家庭中，Chao 等人（2009）发现 HLA-DRB11501 的等位基因频率在受影响的第一代和第二代之间不同。与受影响的侄女相比，受影响的阿姨的 HLA-DRB115 频率显着降低（P = 0.0016），而受影响男性的 HLA-DRB115 频率在 2 代中保持不变（P = 0.63）。作者使用基于家族的遗传不平衡测试方法在来自 350 个受影响同胞对（ASP） 家族的 1,690 名个体和来自 187 个 AUNN 家族的 960 名个体中比较了 HLA-DRB115 等位基因的遗传。ASP 和 AUNN 家族之间的传输不同（P = 0.0085）。与仅由一级亲属组成的家庭（ASP：OR = 2.17）相比，有受累二级亲属（AUNN：OR = 4.07）的家庭中 HLA-DRB115 带来的风险增加，根据旁系亲本亲属是否受到影响，在 HLA-DRB115 单倍型之间建立风险异质性。作者提出了易感性方面的基因-环境相互作用，更具体地说，表观遗传修饰可能区分人类白细胞抗原 II 类风险单倍型，并可能参与 MS 性别偏见的确定。作者认为，女性特定的 MS 风险增加是通过这些等位基因或相邻变异介导的。表观遗传修饰可能区分人类白细胞抗原 II 类风险单倍型，并可能参与 MS 性别偏见的确定。作者认为，女性特定的 MS 风险增加是通过这些等位基因或相邻变异介导的。表观遗传修饰可能区分人类白细胞抗原 II 类风险单倍型，并可能参与 MS 性别偏见的确定。作者认为，女性特定的 MS 风险增加是通过这些等位基因或相邻变异介导的。
修饰基因
在 939 名德国多发性硬化症患者中，Kroner 等人（2005）报道了 PDCD1 基因（ 600244 ） 中SNP 的 A 等位基因与疾病进展之间的关联。在 94 名原发性进行性 MS 患者中，44% 具有 G/G 基因型，53% 具有 A/G 基因型。在 A 等位基因纯合子的 5 名 MS 患者中，3 名患有原发性进展性 MS，1 名患有继发性进展性 MS。体外研究表明，与仅具有 G 等位基因的患者的细胞相比，具有 A 等位基因的患者的细胞中 PDCD1 介导的对 T 细胞活化和细胞因子分泌的抑制受损。A 等位基因的存在并不赋予对疾病发展的易感性。
巴塞洛斯等人（2000）发现携带 CCR5（ 601373 ）-δ-32 缺失的多发性硬化患者的发病年龄比没有缺失的患者晚大约 3 年。Kantor 等人研究了 256 名以色列 MS 患者（2003）提出的证据表明 CCR5-δ-32 缺失可能导致 MS 疾病进展速度减慢。
待确认的关联
有关让人联想到多发性硬化症的脱髓鞘脑病与 TPP2 基因变异之间可能关联的讨论，请参见190470.0005。
▼ 病机
长期以来，人们一直怀疑儿童或青春期病毒感染的遗传易感性是基于几种“MS 流行病”的发生（Kurtzke 和 Hyllested，1979 年；Sheremata等人，1985 年））。与病毒病因学一致的流行病学事实之一是纬度和频率之间存在直接相关性，即该疾病在北部地区最常见。一个值得注意的例外是日本，它与美国东海岸从缅因州南部到南卡罗来纳州处于同一纬度。例外的基础可能是日本相对缺乏 Dw2（白种人引入的除外）。MS 在非洲人中也很少见。美国黑人的 MS 在很大程度上是由白种人与 Dw2 的混合导致的，这在非洲很少或不存在。
Steinman（1996）回顾了关于多发性硬化发病机制的分子机制的已知信息。希望随着对 MS 病理生理学了解的增加，将设计合理的疗法，以阻止对髓鞘的免疫攻击，而不会引起广泛的免疫抑制。一旦免疫反应沉默，修复受损的髓鞘就很重要。Steinman（1996）指出，通过使用少突胶质细胞移植和生长因子重新启动髓鞘形成来完成这种修复的可能方法正在深入研究中。
Vyse 和 Todd（1996）对自身免疫性疾病（包括 MS ）的遗传分析进行了总体回顾。
推测 MS 大脑的白质中可能存在一种在正常白质中没有的抗原，并且可以特异性激活 T 细胞，van Noort 等人（1995）使用反相 HPLC 分离髓鞘的蛋白质，并发现 MS 大脑的髓磷脂中的特定部分刺激了 T 细胞的增殖，但在取自健康大脑的髓磷脂中没有。他们表明，α-晶状体蛋白 B（CRYAB; 123590 ） 在 MS 病变的神经胶质细胞中表达，但不在健康个体的白质或 MS 大脑未受影响的白质中表达。这种小的热休克蛋白在少突胶质细胞以及急性和慢性 MS 患者斑块中的星形胶质细胞中被发现。鉴于调查结果范诺特等（1995）、Steinman（1995）讨论了针对 α-晶状体蛋白 B 的免疫反应在 MS 病理学中的重要性。他表示，确定哪些抗原触发 MS 大脑中的病理反应的努力可能会产生结果，从而可以使用策略，例如改变与 T 细胞受体结合的肽配体和阻断对这些蛋白质的免疫耐受。 T 细胞上的共刺激分子。
查巴斯等人（2001）对来自多发性硬化症患者大脑中解剖出的斑块的 cDNA 文库进行了大规模测序，并检测到骨桥蛋白（ 166490 ）的大量转录本，而这些转录本在对照大脑中完全不存在。
在哺乳动物 CNS 发育过程中，配体 JAG1（ 601920 ）接触介导的少突胶质细胞前体上NOTCH1（ 190198 ） 受体的激活会诱导 HES5（ 607348 ），从而抑制这些细胞的成熟。约翰等人（2002）测试了 NOTCH 通路是否在多发性硬化症的成人中枢神经系统中重新表达，并发现 TGF-β-1（ 190180），一种在 MS 中上调的细胞因子，特别是在人星形胶质细胞的原代培养物中重新诱导 JAG1。在缺乏髓鞘再生的活动性 MS 斑块内和周围，肥大的星形胶质细胞高水平表达 JAG1，而 NOTCH1 和 HES5 定位于具有未成熟少突胶质细胞表型的细胞，而 TGF-β-1 与相同区域的血管周围细胞外基质相关。相比之下，再髓鞘病变中的 JAG1 表达可忽略不计。体外实验表明 JAG1 信号抑制了原代人少突胶质细胞的生长过程。
进行性少突胶质细胞丢失是 MS 发病机制的一部分。少突胶质细胞易受多种细胞死亡介质的影响，包括自由基、蛋白酶、炎性细胞因子和谷氨酸兴奋性毒性。MS 中促炎细胞因子的释放部分是由小胶质细胞激活介导的。高桥等人（2003）发现白细胞介素 1-β（IL1B），一种突出的小胶质细胞衍生细胞因子，在与星形胶质细胞和小胶质细胞共培养时导致少突胶质细胞死亡，但在单独的少突胶质细胞纯培养中不会。由于 IL1B 已被证明会损害星形胶质细胞在谷氨酸摄取和代谢中的活性，因此Takahashi 等人（2003）假设小胶质细胞衍生的 IL1B 对少突胶质细胞的间接毒性作用涉及通过调节星形胶质细胞活性增加谷氨酸兴奋性毒性。作为支持，谷氨酸受体拮抗剂阻断了毒性。对另一种小胶质细胞衍生细胞因子 TNF-α 的类似研究产生了相同的结果。这些发现提供了 MS 中小胶质细胞激活与谷氨酸诱导的少突胶质细胞破坏之间的机制联系。
邦普雷兹等人（2003）使用 cDNA 微阵列区分 MS 患者与健康对照的外周血单核细胞的基因表达谱。作者假设自身反应性 T 细胞的激活在 MS 中可能是最重要的。
在 939 名德国 MS 患者中，Kroner 等人（2005）报道了 PDCD1 基因（ 600244.0001 ） 中的内含子 SNP与疾病进展之间的关联。SNP 没有赋予疾病发展的易感性。
α-B-晶状体蛋白（CRYAB; 123590 ） 是存在于早期活动性多发性硬化病变中的最丰富的基因转录物，而正常脑组织中不存在此类转录物。这种晶状体蛋白具有抗细胞凋亡和神经保护功能。CRYAB 是 CD4+ T 细胞对多发性硬化脑髓鞘免疫的主要靶点。奥斯曼等人（2007）证明 CRYAB 是一种有效的负调节剂，可作为免疫系统和中枢神经系统中几种炎症通路的制动器。与野生型小鼠相比，Cryab 缺失小鼠在急性期和进展期表现出更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎，T 细胞和巨噬细胞分泌的 Th1 和 Th17 细胞因子更高，中枢神经系统炎症更强烈。此外，Cryab 缺失的星形胶质细胞显示出更多裂解的 半胱天冬酶-3（ 600636 ） 和更多的 TUNEL 染色，表明 Cryab 具有抗细胞凋亡功能。在多发性硬化症患者的脑脊液和自身免疫性脑脊髓炎小鼠的血清中检测到 CRYAB 抗体。重组 CRYAB 的给药改善了自身免疫性脑脊髓炎。因此，奥斯曼等人（2007）得出的结论是，在多发性硬化症中，针对炎症负调节因子 CRYAB 的免疫反应会加剧炎症和脱髓鞘。他们建议可以通过给予 CRYAB 本身来治疗正在进行的疾病来解决这个问题。
Derfuss 等人使用蛋白质组学方法（2009）将 CNTN2（ 190197 ）鉴定为多发性硬化症患者 5 份血清样本中的 3 份的候选自身抗原。与对照组相比，更大的 MS 患者样本显示对 CNTN2 的 T 细胞和 IgG 免疫反应显着增加。增加 IFN-γ（ 147570 ） 和IL17（ 603149 ） 的水平） 也在 MS 患者中观察到。Cntn2 特异性 T 细胞的过继转移诱导大鼠实验性自身免疫性脑炎，其特征是脊髓和皮质的灰质优先炎症。这些 T 细胞与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白特异性单克隆抗体的共转移在皮质中产生局灶性血管周围脱髓鞘病变，并在脊髓灰质和白质中产生广泛脱髓鞘。这些发现表明 CNTN2 是 MS 中 T 细胞和自身抗体靶向的自身抗原，并表明 CNTN2 特异性 T 细胞反应有助于 MS 灰质病理学的发展。
病毒病原体与 MS 的病因和发病机制有关。浆细胞样树突细胞（PDC） 感应病毒 DNA 并产生水平增加的 α-干扰素（IFNA1；147660 ），以响应功能性加工的 TLR9（ 605474 ），TLR9通过切割 N 末端生成功能性 C 端 TLR9。巴拉绍夫等人（2010）发现，与来自 14 名接受 β-干扰素（IFNB1; 147640）。与未经治疗的患者相比，来自 IFNB1 治疗患者的 PDC 的加工 TLR9 蛋白水平显着降低，但全长 TLR9 和 TLR9 基因表达水平正常。体外细胞研究表明，IFNB1 抑制 PDC 中 TLR9 的加工。巴拉绍夫等人（2010）表明，这些发现代表了 β-干扰素的一种新的免疫调节机制。
比特纳等人（2010）证明 T 细胞钾通道 TASK2（KCNK5; 603493） 与来自病情稳定的 MS 患者和对照组相比，来自复发缓解型 MS 患者的外周 CD4+ T 细胞显着上调（2 倍）。在急性复发的 MS 患者（7.6 倍）和病情稳定的 MS 患者（3.3 倍）中，外周 CD8+ T 细胞上的 TASK2 表达更显着增加。与外周细胞相比，来自 MS 患者的 CSF 衍生和 CNS 病变衍生的细胞毒性 T 细胞显示出甚至更大的 TASK2 表达增加。在视神经脊髓炎患者中未观察到 TASK2 表达增加，视神经脊髓炎是另一种被认为由 B 细胞介导的神经炎性疾病。药理学或 siRNA 介导的 T 细胞中 TASK2 敲低降低了增殖和细胞因子的产生，表明 TASK2 是 T 细胞生理学的关键介质。
斯里瓦斯塔瓦等人（2012）筛选了 MS 患者的血清 IgG，以确定能够与脑组织结合的抗体，并观察到 IgG 与亚组患者的神经胶质细胞的特异性结合。使用专注于膜蛋白的蛋白质组学方法，Srivastava 等人（2012）中确定的ATP敏感性内向整流钾通道KIR4.1（602208） 作为 IgG 抗体的目标。MS 患者的血清 KIR4.1 抗体水平高于其他神经系统疾病患者和健康供者（两种比较的 p 均小于 0.001）。这一发现在 2 个孤立的 MS 或其他神经系统疾病患者组中得到重复（两种比较的 p 均小于 0.001）。对合并数据集的分析表明，397 名 MS 患者中有 186 名（46.9%）、329 名其他神经系统疾病患者中有 3 名（0.9%） 存在针对 KIR4.1 的血清抗体，而 59 名健康供体中均没有. 这些抗体与 KIR4.1 的第一个细胞外环结合。将 KIR4.1 血清 IgG 注射到小鼠的大池中导致 KIR4.1 表达的严重丧失，星形胶质细胞中胶质纤维酸性蛋白的表达改变，斯里瓦斯塔瓦等人（2012）得出结论，KIR4.1 是多发性硬化症患者亚组中自身抗体反应的目标。
拉杰等人（2014）在一个由 461 名健康个体组成的多种族队列中，对代表适应性和先天免疫的纯化 CD4（ 186940 ）+ T 细胞和单核细胞进行了表达数量性状基因座（eQTL） 研究。确定了上下文特定的顺式和反式 eQTL，并且在某些情况下，跨种群作图允许对疾病相关基因座的候选因果调节变体进行假定的功能分配。拉杰等人（2014）指出在自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎（ 180300 ） 和多发性硬化症）的易感性等位基因中，以及在阿尔茨海默病（ 104300 ） 和帕金森病（ 168600 ） 中，单核细胞特异性 eQTL 的表达过多） 变体。拉杰等人（2014）得出的结论是，这种两极分化意味着这些疾病中存在特定的免疫细胞类型，并指出需要确定疾病易感性变异的细胞自主效应。
与维生素 D 的关联
在一项基于人群的研究中，检查了 17,874 名加拿大 MS 患者和 11,502 名英国 MS 患者的出生月份，并添加了来自 6,276 名丹麦和 6,393 名瑞典患者的数据，Willer 等人（2005）发现 5 月出生的 MS 患者明显多（9.1%），11 月出生的患者明显少（8.5%）。与 5 月出生的人相比，11 月出生的人患 MS 的风险降低了 19%。苏格兰的影响最大。威勒等人（2005）讨论了数据的可能解释，包括与气候相关的基因和环境之间的相互作用，例如阳光照射和维生素 D 水平的变化。
芒格等人（2006）观察到增加的血清 25-羟基维生素 D 水平与军队登记的白人免受多发性硬化症之间的关联。在 148 例病例和 296 例对照中，多发性硬化症的风险随着 25-羟基维生素 D 水平的增加而显着降低（优势比（OR） 为 0.59）。对于 20 岁之前测量的 25-羟基维生素 D 水平，与多发性硬化症风险的负相关关系特别强。与 218 名对照组相比，109 名黑人和西班牙裔病例之间没有发现显着关联，尽管与白人相比，这些组的 25-羟基维生素 D 水平较低。结果表明，维生素 D 的高循环水平与多发性硬化症的风险较低有关。
拉马戈帕兰等人（2009）在 HLA-DRB1 的启动子区域鉴定了一个维生素 D 反应元件（VDRE）。在 HLA-DRB1 纯合子中对该启动子的测序表明，在 322 个受 MS 影响和未受影响的个体中，该假定 VDRE 对 HLA-DRB115 单倍型的绝对保守。相比之下，具有非 MS 相关单倍型的 168 个人之间存在显着差异。电泳迁移率变化分析显示维生素 D 受体特异性募集到 HLA-DRB115 启动子中的 VDRE，通过染色质免疫沉淀实验证实，使用 HLA-DRB1*15 纯合子的淋巴母细胞样细胞。B 细胞中启动子的瞬时转染显示在 1,25-二羟基维生素 D3 刺激下表达增加，在删除 VDRE 时均丢失。该研究通过证明与决定遗传易感性的主要位点的直接功能相互作用，进一步表明维生素 D 是 MS 中强有力的环境候选物。这些发现支持了这种疾病的主要流行病学和遗传特征之间的联系。
托基尔森等人（2008）报道了来自 2 个家庭的 3 名挪威患者由于 CYP27B1 基因（ 609506 ）突变而患有儿童期发病的维生素 D 羟基化缺乏佝偻病（VDDR1A; 264700 ），他们都发展为多发性硬化症。由于这种依赖维生素 D 的佝偻病非常罕见，作者提出维生素 D 代谢缺陷与多发性硬化症风险增加之间存在联系。拉马戈帕兰等人（2010）发现Torkildsen 等人报告的所有 3 名挪威患者都患有 VDDR1A 和 MS（2008）有 MS 风险等位基因 HLA-DRB1*15，启动子中有维生素 D 反应元件。两名患者是 HLA 风险等位基因纯合子。
Ramagopalan 等人通过对 43 名患有多发性硬化症的先证者进行全外显子组测序，每个人都来自一个有 4 个或更多人患有 MS 的家庭（2011）未能发现常见的功能丧失或预测的破坏性变异。然而，1 名患者有杂合的功能丧失 arg389 到他的（R389H；609506.0012）替代（rs118204009） 在 CYP27B1 基因中发现存在于所有 4 个（100%） 受影响的家庭成员和 33% 的基因分型未受影响的家庭成员中。在对 3,046 个受父母影响的儿童 MS 三重奏（p = 1 x 10（-5）） 和另外 422 个受父母影响的同胞 MS 对（p = 0.046） 的分析中，也发现该变体被过度遗传。没有人有维生素 D 羟基化缺乏性佝偻病的证据。CYP27B1 基因中的另外两个致病变异，E189G（ 609506.0017 ） 和 L343F（ 609506.0016）），被发现在较大的三人组中被过度遗传。具有任何这些突变的个体都不是法裔加拿大人。与对照相比，来自 1 个具有 R389H 突变的个体的血清显示出低骨化三醇水平，并且发现另外 96 名具有低骨化三醇水平的 MS 患者中有 3 名携带推定的致病性 CYP27B1 变异，这表明功能丧失等位基因的杂合性导致骨化三醇水平降低。总体而言，研究结果支持 CYP27B1 基因变异在 MS 风险中的致病作用，这与似乎影响疾病风险的地理纬度梯度相关。
班等人（2013）发现 CYP27B1 基因中的 R389H 和 L343F 变异与 MS 在 495 个多重家庭、2,092 个单一受影响家庭和 4,594 名患有该疾病的患者之间没有显着关联，而 3,583 名对照者。人群来自英国、美国和挪威。巴里佐内等人（2013）还发现来自意大利和比利时的 2,608 名患者和 1,987 名对照者的 R389H 变体与 MS 之间没有关联。1 名 MS 患者和 1 名未受影响的个体均具有杂合的 R389H 变异体，血浆测量显示 1,25-二羟基维生素 D 水平没有降低。在 134 个意大利多重 MS 家族中筛选 CYP27B1 编码序列显示没有突变。班等人（2013）和Barizzone 等人（2013） 孤立得出结论，突变的 CYP27B1 等位基因不影响发生 MS 的风险。
甘地等人（2010）测量了 99 名未经治疗的 MS 患者的全血 mRNA 转录组，其中 43 名患有原发性进展性 MS，20 名患有继发性进展性 MS，36 名患有复发缓解型 MS，以及 45 名年龄匹配的健康对照。作者对其中 115 个样本的超过 300,000 个 SNP 进行了基因分型。在所有形式的 MS 中，来自调节翻译、氧化磷酸化、免疫突触和抗原呈递途径的基因的转录显着增加。主要在 T 细胞中表达的基因的表达在 MS 中也上调。T 细胞基因特征以年龄和性别为协变量预测疾病状态，其一致性指数为 0.79，但该特征与临床病程或残疾无关。作者得出结论，可以在未经治疗的 MS 患者的全血中检测到 T 细胞的失调，
▼ 诊断
似乎有罕见的多发性硬化症或多发性硬化症样疾病是孟德尔；见169500。另请参阅痉挛性共济失调（ 108600 ），了解与播散性硬化症非常相似的疾病。Ekbom（1966）描述了一种与发作性睡病相关的家族性多发性硬化症（ 223300 ）：在 1 个家庭中，2 个兄弟患有 MS，其中 1 个患有发作性睡病；在另一个家庭中，3 个姐妹患有 MS，其中 3 个患有发作性睡病。如161400 所述，发作性睡病与 HLA-DR2 密切相关。
Natowicz 和 Bejjani（1994）对伪装成多发性硬化症的遗传疾病进行了综述。他们有用地将这些分为生化定义的疾病和临床定义的疾病。前者包括具有相关神经系统特征的 Leber 遗传性视神经病变；后者包括遗传性痉挛性下肢轻瘫和遗传性成人发病脑白质营养不良（ 169500 ）。
在来自 29 名 MS 患者中的 19 名的 CSF 样本中，Irani 等人（2006）鉴定了胱抑素 C（CST3; 604312 ）的 12.5-kD 裂解产物，通过从 C 末端去除最后 8 个氨基酸而形成。在来自 27 名无关神经系统疾病患者或 27 名其他急性横贯性脊髓炎患者的 CSF 样本中未发现 12.5-kD 峰，但在一些 HIV 感染患者中发现低于 MS 患者的水平。总体而言，12.5-kD 峰的存在为 MS 检测提供了 66% 的灵敏度和 100% 的特异性。伊拉尼等人（2006）表明胱抑素 C 的裂解可能是一种适应性宿主反应。
德尔博西奥等（2007）和Hansson 等人（2007）孤立鉴定了一种 12.5-kD 的胱抑素 C 产物，它是由前 8 个 N 端氨基酸降解形成的，这是由于在 -20 摄氏度的不当储存导致的。与对照相比，分别在 21 和 43 名 MS 患者的脑脊液中未观察到胱抑素 C 片段的显着差异。两组都得出结论，CSF 胱抑素 C 不是诊断 MS 的有用标志物。作为回应，惠勒等人（2007）表示他们已将脑脊液样本储存在 -80 摄氏度（Irani 等人，2006），并且它们确定的切割位点位于 C 端。更准确的测量表明 C 端片段为 12,546.6 Da，N 端片段为 12,561.3 Da，表明存在 2 个大小相似但不同的胱抑素 C 片段。
索瑟等人（2010）讨论了基因筛查在预测多发性硬化症风险和完善诊断或预测多发性硬化症预后方面的效用。他们指出，MS 的流行病学和遗传证据支持多基因/生物识别模型和风险乘法模型。作者得出的结论是，很少有人会携带一定程度的基因决定的风险，从而可以进行自信的预测。索瑟等人（2010）强调，MS 在一般人群中的总体患病率较低，家族聚集程度适中，并且除 MHC 基因座外，大多数已鉴定的 MS 风险等位基因都是匿名变异，从而降低了遗传学的效用。此时的筛选工作。
▼ 历史
排除研究
萨利尔等人（1986）发现 2 个不连锁但与免疫反应相关的基因座对 MS 的综合影响：Gm（IGHG1; 147100 ） 和 HLA。盖泽等人（1987）发现与基因组 Ig γ-1 探针相关的 RFLP 呈负相关。在重症肌无力患者和其他 Graves 病患者中，标记物的频率与对照组相同。在一项使用 15 个免疫球蛋白重链恒定区和可变区多态性的研究中，Walter 等人在 34 个与 MS 一致的同胞对和 23 个散发性 MS 患者中进行了研究（1991）发现 MS 与恒定区基因之间没有显着关联，但 MS 与 VH2-5 基因片段的多态性之间存在显着相关性。该片段位于可变区的近端部分，距离恒定区 180 至 360 kb。
Hall（1983）提出了一个问题，即MS 女性的后代会发生关节弯曲（例如，208100）。McKusick（1983）发现 3 名儿童患有马蹄内翻足症，其中最小的一位患有多发性硬化症妇女的第四个孩子患有全面的先天性关节弯曲症。
比尔等人（1989）和Seboun 等人（1989）提出的证据表明 MS 易感基因位于 T 细胞受体 β 链基因座附近或之内（TCRB；见186930）。查姆利等人（1991）提出了基于连锁不平衡模式的进一步证据。乌兹等人（1993）通过比较对自身和外来抗原反应一致或不一致的单卵双胞胎中 TCR 的使用，分析了 T 细胞受体（TCR） 基因在多发性硬化症中的作用。他们发现，在用髓鞘碱性蛋白或破伤风类毒素刺激后，对照双胞胎和一致双胞胎选择了相似的 V-α 链。只有不一致的双胞胎在用抗原刺激后选择了不同的 TCR。该研究涉及 6 对单卵双胞胎。两个是一致的（均受影响）和 2 个不一致（1 个双胞胎受影响）对于 MS。一组对照双相不和谐双相精神障碍，另一组临床健康。目前尚不清楚这种不一致是由于疾病的影响还是代表了先前存在的状况。一种可能性是它预先存在并促成了受影响的双胞胎的易感性；另一种可能性是在发育过程中发生体细胞变化，尤其是 TCR 基因的改变。
通过使用限制性片段长度多态性研究 49 个 MS 同胞对和使用微卫星重复多态性研究 82 个同胞对，Eoli 等人（1994）没有发现 TCRA 基因座（见186880）与疾病之间存在联系的证据；在这两种情况下，基因型或单倍型共享都与预期比率没有显着差异。根据 DR15 状态对患者进行分层并没有改变受影响同胞中单倍型的分布。
Tienari 等人采用候选基因方法（1992）使用髓鞘碱性蛋白（MBP; 159430 ） 的多态性） 基因，位于 18 号染色体上，在芬兰人群中进行遗传连锁和关联研究。他们调查了 21 个 MS 家族、51 名确诊 MS 的其他无关患者和 85 名对照者。所有受试者均来自 MS 异常家族聚集的地区。磁共振成像（MRI） 用于检查无症状家庭成员的亚临床疾病。在关联分析中，MS 患者和对照之间的等位基因频率存在显着差异（p = 0.000049），这种差异主要归因于患者中 1.27-kb 等位基因的频率较高。在连锁分析中，基于常染色体显性模型和 0.05 的外显率，theta = 0 时的最大对数值为 3.42。当视神经炎患者及其 MRI 结果异常的无症状同胞被归类为“受影响”时，获得 00。在他们之前发现 MS 易感性与 2 个孤立基因座 MBP 和 HLA 之间存在联系的一组芬兰多重家族中，蒂纳里等人（1994）对导致该疾病的 2 个基因座进行了连锁分析。回应Colover（1993）的评论，Tienari 等人（1993）建议，如果多发性硬化症的脱髓鞘继发于髓鞘再生能力降低，并且如果 MBP 是候选基因，则可能涉及几个遗传因素：多发性硬化症患者的 MBP 表达水平低；MBP 异构体的差异；MBP 中的氨基酸变异导致功能缺陷的蛋白质。在犹他州，罗斯等人（1993）同样研究了 MS 与芬兰研究中使用的 MBP 外显子 1 紧邻 5-prime 的多态性四核苷酸重复区域之间的联系。在对 36 个受影响个体的 14 个多重家庭的研究中，使用常染色体显性或常染色体隐性模型的连锁分析显示累积对数分数为负。因此，无法证明 MS 和 MBP 之间的联系。埃利等人（1994）研究了意大利患者 MBP 基因附近的多等位基因多态性。在一项针对 54 名散发患者、55 名对照受试者和 18 个有 2 个或更多受累个体的家庭的研究中，根据意大利人群中 MBP 和 MS 之间的常染色体显性或常染色体隐性遗传模式，他们没有发现关联或连锁的证据。伍德等人（1994）在英国使用 2 个相邻的扩增片段长度多态性检查髓鞘碱性蛋白与多发性硬化症的关系。在 77 个病例和 88 个对照的比较中没有发现等位基因关联，也没有证据表明 73 对受影响的同胞对使用血统身份和国家身份的方法存在关联。
▼ 动物模型
考虑到慢性复发性疾病病程和在这些脱髓鞘疾病中在 CNS 中观察到的炎症变化，实验性过敏性脑脊髓炎（EAE） 的慢性变异是一种 T 细胞介导的啮齿动物自身免疫性疾病，代表了 MS 的相关动物模型。库卡宁等人（1996）测试了与易患 EAE 的小鼠基因座同源的人类染色体区域作为 MS 遗传易感性的候选区域。在 21 个芬兰多重 MS 家族中筛选了三个染色体区域（1p23-q22、5p14-p12 和 Xq13.2-q22），其中大部分来自芬兰西部的高风险地区。几个标记在 5p14-p12 上产生了正 lod 分数，与鼠基因座 Eae2 同线。因此，Kuokkanen 等人（1996） 得出结论，该染色体区域可能存在 MS 的易感位点。
在转基因小鼠中，Madsen 等人（1999）表达了 3 种参与 T 细胞识别由 HLA-DR2 分子呈递的 MS 相关自身抗原的人类成分：DRA0101/DRB11501（HLA-DR2），一种 MHC II 类候选 MS 易感基因欧洲血统的个人；来自 MS 患者衍生的 T 细胞克隆的 T 细胞受体（TCR），对 HLA-DR2 结合的免疫显性髓鞘碱性蛋白（MBP；159430 ） 84-101 肽具有特异性；和人类 CD4 辅助受体（ 186940）。MBP 84-102 肽的氨基酸序列在人和小鼠 MBP 中是相同的。在施用 MBP 肽以及佐剂和百日咳毒素后，转基因小鼠出现局灶性中枢神经系统炎症和脱髓鞘，导致临床表现和病程类似于 MS。在 4% 的小鼠中观察到自发性疾病。当 DR2 和 TCR 双转基因小鼠与 RAG2（ 179616 ）缺陷小鼠回交两次时，自发性疾病的发生率增加，这表明对 HLA-DR2 结合的 MBP 肽具有特异性的 T 细胞对于疾病的发展是足够和必要的。马德森等人（1999） 得出结论，他们的研究提供了证据，表明 HLA-DR2 可以通过将 MBP 自身肽呈递给 T 细胞来介导类似于 MS 的诱导性和自发性疾病。
细胞因子睫状神经营养因子（CNTF; 118945 ） 最初被确定为孤立神经元的存活因子，可促进少突胶质细胞的分化、成熟和存活。为了研究内源性 CNTF 在炎性脱髓鞘疾病中的作用，Linker 等人（2002）在 CNTF 缺陷型和野生型 C57BL/6 小鼠中研究了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG） 诱导的 EAE。CNTF缺陷小鼠疾病更严重，恢复较差，增殖的少突胶质前体细胞数量减少60%，少突胶质细胞凋亡率增加50%以上。此外，髓鞘空泡营养不良和轴突损伤在 CNTF 缺陷小鼠中更为严重。这些特定的病理特征可以通过用抗肿瘤坏死因子-α 的抗血清治疗来预防，这表明内源性 CNTF 可能会抵消 TNF-α 的这种作用。因此，Linker 等人（2002）确定了在炎症环境中调节神经胶质细胞存活的因素，并且是 EAE 的结果决定因素。
Kalyvas 和 David（2004）发现在整个疾病过程中，来自 EAE 小鼠的 CNS 病变内的内皮细胞和免疫细胞中磷脂酶 A2（PLA2；参见172411）的高表达。PLA2 的抑制导致疾病的发生和进展的显着减少，并且与多种趋化因子和趋化因子受体基因的表达降低相关。Kalyvas 和 David（2004）提出胞质 PLA2 在 EAE 炎症中起核心作用。
阿内特等人（2004）证明Olig1（ 606385 ） 在白质损伤背景下的少突胶质细胞分化和随后的髓鞘再生中具有重要作用。Olig1 -/- 小鼠表现出诱导病变的髓鞘再生失败，与正常对照的广泛髓鞘再生形成鲜明对比。作者证明了 Olig1 在修复多发性硬化患者发生的病变类型方面的遗传要求。
IL12 由 p35（IL12A；161560）和 p40（IL12B）亚基组成，而 IL23 由 p19 亚基（IL23A；605580）和 IL12 p40 亚基组成。Cua 等人（2003）生成仅缺乏 IL23（p19 -/-）、仅缺乏 IL12（p35 -/-） 或 IL23 和 IL12（p40 -/-） 的小鼠，并在多发性硬化症的 EAE 模型中用 MOG 对它们进行免疫。p19 -/- 小鼠是通过完全去除 p19 基因座产生的。缺乏 p19 或 p40 的小鼠对 EAE 的发展具有抵抗力，而仅缺乏 p35 的小鼠至少与野生型小鼠一样易感。在预期的疾病发作前 2 天，外源性 IL23 被递送到 CNS，但不是通过静脉注射，在 p19 -/- 和 p40 -/- 小鼠中重建了 EAE，尽管后者的发作被延迟并且疾病不太严重。给予重组 IL12 7 天，然后在第 8 天进行 IL23 基因转移，也诱导了强烈的 EAE，表明 IL12 促进了 Th1 细胞的发育，而随后的炎症事件需要 IL23。MOG 免疫在 p19 -/- 小鼠中诱导 Th1 细胞和促炎细胞因子，而在 p35 -/- 和 p40 -/- 小鼠中，观察到 Th2 表型。流式细胞术和实时 PCR 分析表明，在没有 IL23 的情况下，Th1 细胞进入中枢神经系统，无需募集额外的 T 细胞或巨噬细胞，也没有激活常驻小胶质细胞。在 EAE 期间，IL23R（607562 ） 和 IL12RB1（ 601604 ） 由炎性巨噬细胞共表达，而常驻小胶质细胞仅表达 IL12RB1。虽然常驻小胶质细胞和炎性巨噬细胞产生 IL23，但只有炎性巨噬细胞对 IL23 有反应。相比之下，IL12 主要由炎性巨噬细胞产生，巨噬细胞和小胶质细胞都有可能对 IL12 产生反应。Cua 等人（2003）得出结论，IL12 促进幼稚 T 细胞的发育，而 IL23 介导晚期炎症，似乎是慢性炎症所必需的。
弗里斯等人（2008）指出，在 MS 患者中发现 HLA-A3 和 HLA-B7 的频率增加，但这些关联后来被认为是由于与 HLA-DR2 的强烈连锁不平衡，由 HLA-DRB11501 编码，这表明与 MS 的关联性更强。然而，发现编码 HLA-A3 的 HLA-A310 使 MS 的风险加倍，与 HLA-DR2 无关。相比之下，HLA-A3 或 HLA-DR2 赋予的风险在携带 HLA-A*0201（编码 HLA-A2）的个体中减半。为了研究 MS 易感性的机制，Friese 等人（2008）用表达 HLA-A3 或 HLA-A2 和髓鞘特异性自身反应性 T 细胞受体（称为 2D1-TCR，源自 MS 患者）的小鼠生成了人源化小鼠模型。只有 4% 的 HLA-A3 和 2D1-TCR 双重转基因小鼠自发地发展为 MS 样疾病，但在用髓磷脂蛋白脂蛋白（PLP；300401 ）免疫后，它们更频繁和更严重地发展疾病，其由 HLA-A3 呈递。Cd4 和 Cd8 阳性 T 细胞对 CNS 的浸润表明，后者参与了疾病的诱导，而前者参与了疾病的进展。表达 HLA-A2 的小鼠 T 细胞对 PLP 的反应减弱，流式细胞术显示 2D1-TCR 表达受到调节。弗里斯等人（2008） 得出结论，MHC I 类等位基因和 CD8 阳性 T 细胞直接参与 MS 的发病机制，并且 MHC 相互作用网络塑造了每个人患 MS 的风险。
谭等人（2009）发现 Pacap（ADCYAP1; 102980）-缺陷小鼠与野生型小鼠相比，在对诱导的实验性自身免疫性脑炎作出反应时出现了更高的临床和病理表现。突变小鼠的敏感性增加伴随着促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体的 mRNA 表达增强，以及脊髓中抗炎细胞因子的下调。还存在与淋巴细胞增殖增加和淋巴结中 TGFB1 分泌减少相关的调节性 T 细胞减少。结果表明，内源性 Pacap 在自身免疫性脑炎的小鼠模型中提供保护，并且还将 PACAP 鉴定为炎症后调节性 T 细胞丰度的内在调节剂。
Bartholomaus 等人在 EAE 的 Lewis 大鼠模型中使用活体 2 光子成像和流式细胞术分析（2009）证明了效应 T 细胞和大脑结构之间的相互作用过程，从它们第一次到达到自身免疫性疾病的表现。最初，T 细胞被困在软脑膜血管处，并优先沿着管腔表面的血流爬行。血细胞渗出后，细胞继续对腔外血管表面和下面的软膜进行扫描。在那里，T 细胞遇到了呈递抗原的吞噬细胞，包括外源蛋白和髓鞘蛋白。随着时间的推移，T 细胞-抗原呈递细胞接触的数量和持续时间增加，脑膜和脑实质中 Ifng 和 Il17 的表达增加，中枢神经系统中非特异性 T 细胞的侵袭加剧，介导进一步的炎症。巴塞洛马斯等人（2009） 得出的结论是，自身免疫性病变是在软膜静脉周围开始的，传入的 T 细胞首先在至少 3 个不同的水平上系统地扫描内部血管表面，然后是外部血管表面。
治疗策略
查巴斯等人（2001）对因实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（一种多发性硬化症模型）而瘫痪的大鼠的脊髓进行微阵列分析，并确定了增加的骨桥蛋白（OPN） 转录本。骨桥蛋白缺陷小鼠对渐进性 EAE 具有抗性并且经常缓解，与Opn +/+ 小鼠相比，Opn -/- 小鼠中的髓鞘反应性 T 细胞产生更多的白细胞介素-10（ 124092 ） 和更少的干扰素-γ（ 147570 ）。查巴斯等人（2001）得出的结论是，骨桥蛋白似乎可以调节 T 辅助细胞 1（TH1） 介导的脱髓鞘疾病，并且可能为阻止进展性 MS 的发展提供潜在的靶点。
Butzkueven 等（2002）表明神经营养细胞因子白血病抑制因子（LIF; 159540 ） 在 MS 动物模型中直接防止少突胶质细胞死亡，少突胶质细胞是负责中枢神经系统髓鞘形成的细胞。他们还证明，这种治疗效果补充了内源性 LIF 受体（LIFR; 151443 ） 信号，后者已经用于限制免疫攻击期间少突胶质细胞的损失。该结果为治疗 MS 提供了一种新方法。
优素福等人（2002）在慢性和复发性 EAE（一种 CD4+ Th1 介导的多发性硬化症的 CNS 脱髓鞘疾病模型）中测试了阿托伐他汀（立普妥）。优素福等人（2002）表明口服阿托伐他汀可以预防或逆转慢性和复发性麻痹。阿托伐他汀诱导 STAT6（ 601512 ） 磷酸化和 Th2 细胞因子 IL4（ 147780 ）、IL5（ 147850 ） 和 IL10 以及 TGF-β（ 190180 ） 的分泌。相反，STAT4（ 600558 ） 磷酸化被抑制和 Th1 细胞因子的分泌，包括 IL2（ 147680 ）、IL12（参见 IL12B；161561）、IFN-γ 和 TNF-α 被抑制。阿托伐他汀促进 Th0 细胞分化为 Th2 细胞。在过继转移中，这些 Th2 细胞保护受体小鼠免受 EAE 诱导。阿托伐他汀减少 CNS 浸润和 MHC II 类（见142857）表达。小胶质细胞的治疗抑制了多个 MHC II 类反式激活因子启动子的 IFNG 诱导型转录，并抑制了 II 类上调。阿托伐他汀抑制 IFN-γ 诱导型 CD40（ 109535 ）、CD80（ 112203 ） 和 CD86（ 601020 ） 的表达） 共刺激分子。L-甲羟戊酸是 HMG-CoA 还原酶的产物，可逆转阿托伐他汀对抗原呈递细胞（APC） 和 T 细胞的影响。APC 或 T 细胞的阿托伐他汀处理可抑制抗原特异性 T 细胞活化。优素福等人（2002）得出的结论是，阿托伐他汀具有涉及 APC 和 T 细胞区室的多效免疫调节作用。
陈等人（2006）发现用抗 Il23 p19 治疗小鼠，如抗 Il23 p40，可有效阻止急性 EAE 和 EAE 复发。抗 Il23 治疗阻断了 T 细胞和炎性巨噬细胞对 CNS 的侵袭，并降低了血清 Il17（ 603149 ） 水平和 Ifng、Ip10（CXCL10；147310 ）、Il17、Il6（ 147620 ） 和 Tnf mRNA 的 CNS 表达。抗 Il23 通过抑制表位扩散至少部分地防止了 EAE 复发。尽管抗 Il17 阻止了 EAE 复发，但它并没有显着减少浸润灶的数量，表明对炎症细胞迁移没有影响，但可能下调炎症效应细胞功能。
伯劳德等人（2006）证明脑室内输注 BgK-F6A（钾通道 Kcna1 的选择性阻滞剂）（ 176260 ） 可大大减少 EAE 大鼠的神经功能缺损。BgK-F6A 增加了培养的大鼠海马细胞中微型兴奋性突触后电流的频率，而不影响 T 细胞活化。与对照大鼠相比，接受治疗的大鼠表现出脑室扩大减少、脑损伤减少和脑生物能学的保留。
在 EAE 小鼠中，Yang 等人（2010）发现使用小干扰 RNA（siRNA）抑制 Nogoa（见604475）导致抑制 Nogoa 表达和功能性神经系统恢复。髓鞘特异性 T 细胞增殖和细胞因子产生没有变化，并且确定反应是由轴突修复增加引起的，如增强的 GAP43（ 162060）-病变中的阳性轴突。值得注意的是，在疾病发作时接受治疗的小鼠表现出比在疾病诱导时接受治疗的小鼠更好的反应，表明受损的血脑屏障是 siRNA 进入中枢神经系统所必需的。研究结果表明，抑制 NogoA 可以促进 MS 小鼠模型的神经元修复和功能恢复。
Berer 等人使用自发发展的实验性自身免疫性脑脊髓炎的复发缓解小鼠模型（2011）表明，在没有病原体的情况下，共生肠道菌群对于触发免疫过程至关重要，从而导致由髓鞘特异性 CD4+ T 细胞驱动的复发缓解型自身免疫病。贝雷尔等人（2011）进一步表明，内源性免疫库中产生自身抗体的 B 细胞的募集和激活取决于目标自身抗原、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG; 159465 ） 和共生微生物群的可用性。贝雷尔等人（2011） 得出的结论是，他们的观察确定了一系列触发器官特异性自身免疫疾病的事件，并且这些过程可能提供新的治疗靶点。
