二肽基肽酶IV相关蛋白

和田等人(1992)从牛和大鼠脑库中分离出二肽基肽酶 IV 相关蛋白的 cDNA 克隆。与属于由丝氨酸、天冬氨酸和组氨酸形成催化三联体的家族的二肽基肽酶 IV( 102720 )不同,DPPIV 相关蛋白不显示第一个丝氨酸残基。横谷等人(1993)分离了人类同源物。

▼ 基因功能

孙等人(2011)报道 Dpp6-null 小鼠缺乏对调节 CA1 海马神经元树突兴奋性至关重要的 A 型 K+ 电流梯度。Dpp6 的损失导致 A 型电流的减少,特别是在远端树突中。降低的电流密度伴随着通道激活的电压依赖性的去极化转变。这些变化共同导致了过度兴奋的树突,增强了树突 AP 反向遗传、钙电生成和突触长时程增强的诱导。尽管树突兴奋性增强,但体细胞电流注入引起的放电行为在 DPP6 基因敲除记录中主要不受影响,表明神经元兴奋性的区室化调节。

▼ 基因结构

廖等人(2013)指出 DPP6 基因包含 26 个外显子。

▼ 测绘

Yokotani 等人使用牛 DPPX 克隆的片段作为探针(1993)通过体细胞杂交体的 PCR 分析将人 DPP6 基因定位到 7 号染色体。和田等人(1993)表明,小鼠 Dpp6 基因与 5 号染色体近端保守同线性区域中的标记相连。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑大小和复杂性急剧增加。为了探究其遗传基础,Dorus 等人(2004)研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因,包括 DPPX,在灵长类动物中的蛋白质进化率明显高于啮齿类动物。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外,在灵长类动物中,蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人(2004) 得出结论,人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性,即潜在基因的加速进化,特别是那些与神经系统发育相关的基因。

▼ 分子遗传学

家族性阵发性室颤

在 3 个因特发性心室颤动进行隔离的相关荷兰家庭(VF2; 612956 ) 中,Alders 等人(2009)将疾病基因座定位到包含 DPP6 基因的 7 号染色体片段。对这 3 个家族中的先证者以及分离 IVF 的其他 42 个荷兰先证者进行直接测序,未发现 DPP6 的编码序列中有突变,但在 DPP6 同种型 2 的 ATG 起始密码子上游 340 个碱基处有一个 C 到 T 过渡( 612956.0001 ) 在 3 个相关先证者和 7 个其他先证者中被识别。-340C-T 变体不存在于由 350 名欧洲血统荷兰人组成的对照组中。奥尔德斯等人(2009)证明与对照相比,携带者心肌中 DPP6 mRNA 水平增加了 20 倍。对 84 名风险单倍型携带者和 71 名非携带者的临床评估显示没有指示心脏病的心电图或结构参数。试管婴儿的外显率高;50% 的风险单倍型携带者在 58 岁之前经历(中止)心脏性猝死。奥尔德斯等人(2009)提出 DDP6 表达增加可能是这些家族中 VF 的发病机制。

常染色体显性精神发育迟滞 33

廖等人(2013)对常染色体显性小头畸形和可变智力障碍患者的 DPP6 基因进行了拷贝数变异分析。使用高分辨率、基于阵列的基因组杂交对 22 名小头畸形患者的 DNA 样本进行了分析。鉴定了两名在 DPP6 基因中有小的从头缺失的患者。还在另外 50 名小头畸形患者中进行了序列分析。DPP6 基因的错义突变(M385L; 126141.0002 ) 在一个分离小头畸形和常染色体显性智力低下的家族中被鉴定出来。在小鼠中,与野生型同窝仔鼠相比,使用短发夹 RNA(shRNA) 敲低 Dpp6 会导致较小的大脑和学习障碍。

▼ 动物模型

孙等人(2011)通过删除外显子 2 产生了 Dpp6 基因敲除小鼠。这些小鼠表现出 Dpp6 mRNA 和蛋白质的完全丧失。作者还表明,通常不在锥体树突中表达的密切相关的家族成员 Dpp10( 608209 ) 在 Dpp6 基因敲除小鼠的这些细胞中没有上调。这些小鼠缺乏树突 A 型 K+ 电流梯度,Dpp6 敲除树突中剩余的 A 型 K+ 通道由 Kv4 介导(参见 KCND1, 300281)。

廖等人(2013)发现 Dpp6 转录本 1 被敲低的小鼠的大脑比它们的野生型同窝小鼠更小。在标准莫里斯水迷宫上的表现表明空间记忆缺陷和学习障碍。

▼ 等位基因变体( 3 个选定的例子):

.0001 心室颤动,阵发性家族性,2
DPP6, -340C-T( rs3807218 )
在来自荷兰的 3 个相关家庭和来自荷兰的 42 名特发性心室颤动(VF2; 612956 )先证者中的另外 7 名,Alders 等人(2009)在 DPP6 同种型 2( rs3807218 )的 ATG 起始位点上游 340 个碱基处确定了 C 到 T 的转变。所有 10 个先证者都携带相同的单倍型。该突变在由 350 名欧洲血统的荷兰人组成的对照组中不存在。与对照相比,该突变与携带者心肌中 DPP6 mRNA 水平表达增加 20 倍有关。

.0002 精神发育迟滞,常染色体显性遗传 33
DPP6, MET385LEU
在一个来自常染色体显性遗传智力低下和小头畸形(MRD33;616311)家庭的 5 岁女孩(BY2950)中,Liao 等人(2013)在 DPP6 基因中发现了 c.1153A-C 颠换(c.1153A-C,NM_130797),导致了 met385 到 leu(M385L) 的取代。她的母亲、姨妈和祖父也受到了影响。这种与家族疾病分离的突变在 100 条对照染色体中未发现。

.0003 精神发育迟滞,常染色体显性遗传 33
DPP6, 336-KB DEL
在一名患有小头畸形和智力低下(MRD33; 616311 )的 12 岁男孩( BY0712 ) 中,Liao 等人(2013)在 DPP6 基因(chr7.153,649,777-153,985,995, GRCh37) 中发现了一个 de novo 杂合 336-kb 缺失。