芳基烃受体核转位蛋白

胞质二恶英受体，也称为 Ah 受体，在与配体结合后转移至细胞核。配体包括二恶英和多环芳烃（PAH）。然后，该复合物启动一系列参与多环芳烃致癌物激活的基因的转录。布鲁克斯等人（1989）研究了人类基因（ARNT） cDNA 的组织特异性表达，这是配体结合的 Ah 受体易位到细胞核中所必需的。

Ah 受体参与诱导细胞色素 P450IA1（CYP1A1; 108330 ）、细胞色素 P450IA2（CYP1A2; 124060 ） 和其他几种参与异生物代谢的酶。2 P450 细胞色素对于将多环芳烃（存在于香烟烟雾和烟雾中）和某些杂环胺（存在于熟肉中）活化为致癌中间体很重要。Ah 受体的无配体胞质形式是一种多聚体复合物，由配体结合亚基（AHR; 600253） 和 90 kD 热休克蛋白（HSP90）。配体的结合仅导致配体结合亚基的核易位，在那里它通过与称为异生素响应元件（XRE） 的特定 DNA 序列的相互作用激活 CYP1A1 基因转录。霍夫曼等人（1991）通过寻找补充存在 Ah 受体核易位缺陷的小鼠肝癌细胞的人类基因，孤立出一部分 ARNT 基因组序列。使用部分基因组片段，他们分离出了 ARNT cDNA。预测的 789 个氨基酸蛋白质包含一个基本的螺旋-环-螺旋（bHLH） 基序、两个与果蝇昼夜节律（Per） 和单一（Sim） 蛋白质相似的区域，以及一个富含半胱氨酸的区域。Ah 受体功能需要 ARNT。通过 Northern 印迹分析，ARNT 在肝脏中表达为低丰度的 2.6-kb 和 4.2-kb mRNA。作者分离出一个缺少 45 个核苷酸片段的额外 ARNT cDNA，表明 ARNT 转录本是可变剪接的。

Reisz-Porszasz 等人（1994）克隆了编码 ARNT 小鼠同源物的 cDNA。预测的 791 个氨基酸的蛋白质与人类 ARNT 有 94% 的同一性。作者指出，与果蝇 Per 和 Sim 蛋白显示同源性的区域称为 PAS 结构域，包含大约 50 个氨基酸的同向重复序列的 2 个拷贝。Per 和 Sim 的 PAS 结构域介导这 2 种蛋白质之间的异源二聚化。

▼ 基因功能

Reyes 等人使用电泳迁移率变化测定和针对 ARNT 的抗体（1992）表明 ARNT 是 Ah 受体的 XRE 结合形式的结构成分。他们发现，Ah 受体的 176-kD 核形式是一种异源二聚体，由配体结合亚基（AHR） 和 87-kD ARNT 组成。作者认为 ARNT 的 bHLH 基序负责其与 XRE 和配体结合亚基的相互作用。

缺氧诱导因子-1（HIF1） 是一种转录因子，存在于在低氧张力下培养的哺乳动物细胞中，在细胞和全身对缺氧的稳态反应中起重要作用。HIF1 是一种异源二聚体，由 120-kD HIF1-α 亚基（ 603348 ） 与 91-至 94-kD HIF1-β 亚基复合而成。王等人（1995）确定 HIF1-β 与 ARNT 相同。Hogenesch 等人（1997）发现 AHR、HIF1-α 和 MOP2（ 603349 ） 具有不同的表达谱，但都共享 ARNT 作为共同的二聚体伙伴。

Reisz-Porszasz 等人（1994）报道小鼠 Arnt 不能形成同二聚体，但可以在体外与小鼠 Ahr 有效地异二聚化。Arnt 缺失突变体的研究表明 bHLH 和 PAS 域都是最大异源二聚化所必需的。仅包含 bHLH 和 PAS 结构域的 Arnt 蛋白在补充 Arnt 缺陷突变细胞的能力方面仅适度降低。

AHR 和 ARNT 的异二聚体是基本的螺旋-环-螺旋/PAS 家族转录因子，介导二恶英的大部分毒性作用。大竹等人（2003）证明激动剂激活的 AHR/ARNT 异二聚体与雌激素受体 ER-α（ 133430 ） 和 ER-β（ 601663 ）直接相关。他们表明，这种关联导致未配体雌激素受体和辅激活因子 p300 的募集（ 602700） 到雌激素反应基因启动子，导致转录和雌激素作用的激活。发现配体雌激素受体的功能减弱。在野生型去卵巢小鼠子宫中检测到 AHR 激动剂的雌激素作用，但在 Ahr -/- 或 Er-α-/- 去卵巢小鼠中不存在。大竹等人（2003）得出的结论是，他们的研究结果表明了一种新的机制，通过该机制，雌激素受体介导的雌激素信号受激活的 AHR/ARNT 的协同调节功能调节，从而导致二恶英类环境污染物的雌激素相关不利作用。

为了深入了解间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中 CD30（ 153243 ） 信号传导的机制，Wright 和 Duckett（2009）使用亲和纯化策略将 ARNT 鉴定为一种 CD30 相互作用蛋白，可调节转录因子核因子 kappa-B（ NFKB；见164011 ） 的RelB亚基（ 604758 ）。缺乏 ARNT 的间变性大细胞淋巴瘤细胞在RelB向NFKB响应启动子的募集方面表现出缺陷，而 RelA（ 164014 ） 向相同位点的募集被增强，导致这些 NF-kappa-B 响应基因的表达增强. 赖特和达克特（2009） 得出的结论是 ARNT 在 CD30 诱导的负反馈机制中与 RelB 协同发挥作用。

▼ 生化特征

晶体结构

吴等人（2015）中描述的晶体结构各小鼠Hif2-α（的603349）-Arnt和HIF1-α（603348）-Arnt 异源二聚体的状态包括结合的小分子及其缺氧反应元件。Hif2-α-Arnt 和 Hif1-α-Arnt 共享高度集成的四元体系结构，其中 Arnt 围绕每个 Hif-α 亚基的外侧盘旋。观察到五个不同的口袋，允许小分子结合，包括 PAS 域封装位点和通过亚基异二聚化形成的界面腔。DNA 读取头旋转、延伸并与远端 PAS 域合作以结合缺氧反应元件。与人类癌症相关的 HIF-α 突变对应到建立 DNA 结合和 PAS 结构域和口袋稳定性的敏感位点。

▼ 基因结构

Scheel 和 Schrenk（2000）确定 ARNT 基因包含 22 个外显子，大小从 25 到 214 bp 不等，跨度为 65 kb。剪接点遵循 GT/AG 共识，除了内含子 11 在其 5-prime 末端以 GC 开始。

▼ 测绘

通过对体细胞杂种的研究，Brooks 等人（1989）将 ARNT 基因定位到 1pter-q12 并将鼠同源物定位到染色体 3。Johnson等（1993）通过研究来自保留涉及人类 1 号染色体的易位的小鼠/人类杂交克隆的 DNA，通过 9 个信息丰富的 CEPH 家族的分离分析，以及通过原位杂交，将 ARNT 基因定位到 1q21。他们使用一组 16 只仓鼠/小鼠体细胞杂交体将小鼠同源物定位到 3 号染色体，并通过种间回交中的连锁分析将其定位在 3 号染色体上。

▼ 细胞遗传学

TEL/ETV6 基因（ 600618 ） 位于 12p13，编码 ETS 转录因子家族的成员。TEL 经常参与人类恶性肿瘤的染色体易位，通常导致 TEL 氨基末端部分与无关转录因子或蛋白酪氨酸激酶之间融合蛋白的表达。Salomon-Nguyen 等人（2000）描述了在急性髓细胞白血病（AML-M2） 病例中观察到的（1;12）（q21;p13） 易位。在蛋白质水平上，未易位的 TEL 拷贝以及作为 t（1;12） 易位的结果，表达了 TEL 与基本上所有 ARNT 基因之间的融合蛋白。ARNT 在人类白血病发生中的参与以前没有被描述过。

▼ 分子遗传学

Kayano 等人研究了非综合征性口腔裂隙的病因（OFC1; 119530 ）（2004）使用传输不平衡测试（TDT） 和病例对照研究评估了日本人群中此类裂缝与 AHR、CYP1A1 或 ARNT 基因中的 S​​NP 是否存在任何关联。这 3 个基因的产物都参与 2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英（TCDD） 的代谢，这是可疑的，因为在小鼠器官形成期间给药时，会导致胎儿发生腭裂的高发生率. 茅野等人（2004）未发现 AHR 或 CYP1A1 与劈裂相关的证据；然而，在研究的日本人群中，ARNT 中的特定 SNP 与非综合征性裂隙有关。当考虑由 ARNT 中的 567G/C 和 IVS12-19T/G 组成的单倍型时，观察到 CT 单倍型的优先传输（p = 0.0012）。在病例对照研究中，观察到 IVS12-19T/G 的显着关联（p = 0.021）。