蝶呤-4-α-甲醇胺脱水酶 1
PCBD1 基因编码一种双功能蛋白，在四氢生物蝶呤（BH4）（芳香族氨基酸羟化酶的辅助因子）再生的补救途径中充当酶。它还充当 HNF1 转录因子家族的结合伙伴（参见142410）（Thony 等，1998）。
HNF1 的蝶呤甲醇胺脱水酶/二聚化辅因子（PCBD/DCOH） 是一种双功能蛋白。在细胞质中，它作为 BH4 再生的脱水酶，而在细胞核中，它作为 HNF1 的二聚化辅因子，增加 HNF1 的转录活性（Lei 和 Kaufman，1999）。
▼ 克隆与表达
转录因子之间的二聚化是真核基因表达调控中反复出现的主题。HNF1 是一种含有同源域的蛋白质，作为二聚体发挥作用。孟德尔等人（1991）鉴定了 HNF-1-α（DCOH） 的二聚化辅因子，其显示出受限的组织分布。
豪尔等人（1993）从人肝脏 cDNA 文库中分离出对应于 pterin-4-α-carbinolamine 脱水酶基因的 cDNA 克隆。人和大鼠蛋白质具有相同的序列和 11.9 kD 的分子量。PCBD1 蛋白与Mendel 等人报道的二聚化辅因子相同（1991）。发现该蛋白质以四聚体形式存在。
雷和考夫曼（1999）发现人类 PCBD/DCOH 主要存在于肝脏和肾脏中，睾丸和卵巢中含量显着，肺中存在痕量，整个大脑、心脏和脾脏中检测不到水平。它在所有检查的细胞中表达。它也存在于缺乏 HNF1 的 HeLa 细胞的细胞核中，以及几乎没有或没有 BH4 的成纤维细胞的细胞质中。虽然肝脏中的 mRNA 水平仅比角质形成细胞和成纤维细胞高 4 倍，但肝脏蛋白质水平比角质形成细胞和真皮成纤维细胞高 20 倍。进一步的研究表明，人角质形成细胞PCBD的非翻译区比肝脏PCBD多53 bp，这对翻译效率产生了影响。这些数据表明 PCBD 是一种广泛分布的蛋白质，
在小鼠中，Ferre 等人（2014）发现 Pcbd1 基因在肾脏、肝脏和胰腺细胞中表达。Pcbd1 主要定位于远曲小管，但也定位于 Henle 和连接小管的皮质厚升环。
司迈特等人（2014）发现 Pcbd1 基因在小鼠和非洲爪蟾的发育中的胰腺中表达。Pcbd1 在非洲爪蟾的内分泌祖细胞和内胚层以及小鼠的内分泌祖细胞和胰腺上皮中积累。
▼ 基因结构
Thony 等人使用先前分离的 cDNA 作为探针（1995）分离并确定了单个人类 PCBD 基因的完整核苷酸序列和侧翼区域。该基因的蛋白质编码区长约 5 kb，包含 4 个外显子。研究了 5-prime 侧翼序列，并发现了几个转录调节因子的结合位点。
▼ 基因功能
孟德尔等人（1991）发现 DCOH 不与 DNA 结合，而是与选择性稳定的 HNF1A 二聚体结合。
在小鼠中，Ferre 等人（2014）发现 Pcbd1 的表达主要在肾脏的远曲小管中。当小鼠喂食低镁饮食时，Pcbd1 表达增加，表明 Pcbd1 对肾镁重吸收很重要。体外研究表明，PCBD1 可调节 HNF1B（ 189907 ） 介导的 FXYD2（ 601814 ）转录，从而影响肾脏对镁的主动吸收。
▼ 测绘
米拉托维奇等人（1993）通过对体细胞杂交体的南方印迹分析将 DCOH 基因定位到 10 号染色体。通过对小鼠/中国仓鼠和小鼠/大鼠体细胞杂交体的研究，将小鼠同源物定位到第 10 号染色体。尽管使用 18 种不同的限制酶在 5 个自交系中没有发现 Dcoh 基因的多态性，但人和小鼠 10 号染色体上的同源基因仅限于一个小区域的事实表明，人类 DCOH 基因位于区域 10q21-q22。通过原位杂交，Thony 等人（1994）将 PCBD/DCOH 基因定位到 10q22。
▼ 分子遗传学
在 6 名患有 BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症且 7-生物蝶呤（HPABH4D; 264070 ）水平高的患者中，Thony 等人（1998）证明了PCBD基因外显子 4 中单核苷酸突变的纯合性（ 126090.0003 - 126090.0005 ）。
费雷等人（2014）发现先前在 HPABH4D 患者中报告的 5 个 PCBD1 突变（参见，例如，Q87X，126090.0001；E27X，126090.0006；Q98X，126090.0005）导致蛋白水解不稳定性增加，导致肾镁启动子活性降低。当与 HNF1B 突变体共表达时，PCBD1 的胞质定位增加。研究结果表明，PCBD1 是 HNF1B 介导的转录的共激活因子，这是微调肾远端集合小管中 FXYD2 转录所必需的。
▼ 动物模型
贝勒等人（2002）发现 Dcoh-null 小鼠是有活力和可育的，并且可以茁壮成长超过 1 年，但它们表现出高苯丙氨酸血症和白内障形成的倾向。Hnf1 功能在 Dcoh 空小鼠中仅略有受损，表明 Dcoh 活动部分由 Dcoh2 补充。
司迈特等人（2014）发现非洲爪蟾中 pcbd1 的吗啉基因敲低导致胰腺祖基因表达显着降低，以及 hnf1b 表达降低。该发现表明，爪蟾内胚层中的 pcbd1 活性是正确建立胰腺所必需的。
▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
.0001 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，D
PCBD1, GLU87TER
在一名患有 BH4 缺陷型高苯丙氨酸血症-D（HPABH4D; 264070 ）的 1 岁白人男性中，Citron 等人（1993）发现 PCBD1 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.259G-T 颠换，导致 glu87-to-ter（E87X） 取代，以及 c.244T-C 转换，导致 cys82-to -arg（C82R; 126090.0002 ） 替换。无义突变来自父亲，错义突变来自母亲。在新生儿筛查中发现患者苯丙氨酸轻度升高。
约翰 等人（1995）表征了蝶呤-4-α-甲醇胺脱水酶的野生型和 2 个天然突变体 C82R 和 Q87X。考虑到突变体比活性和稳定性的降低，他们得出结论，患者的残留脱水酶活性可能低于 10%，这可能是轻度高苯丙氨酸血症和高 7-生物蝶呤水平的原因。
在 2 名德系犹太人血统的同胞中，高苯丙氨酸血症与高水平的 7-生物蝶呤（BIODEF273；BIODEF344）有关，Thony 等人（1998）在 PCBD1 基因中发现了纯合的 c.279G-T 颠换，导致 glu86-to-ter（E86X） 取代。第一个蛋氨酸不包括在Thony 等人使用的编号中（1998）。两个同胞在没有药物或饮食治疗的情况下正常发育。
.0002 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，D
PCBD1, CYS82ARG
对于在PCBD1基因的cys82-到精氨酸（C82R）突变是在复合杂合状态中发现在患者中与HPABH4D（讨论264070通过）柚子等（1993），见126090.0001。
.0003 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，D
PCBD1、THR79ILE
在一名西班牙裔兄弟姐妹中，他们患有高苯丙氨酸血症并联合尿 primapterin（ 264070 ），Thony 等人（1998）在双功能基因 PCBD/DCOH 的核苷酸 256 处确定了 C 到 T 转变的纯合性，导致 thr78 到 ile（T78I） 氨基酸取代。同胞分别在 8.5 岁和 10 岁正常饮食，发育正常。父母没有血缘关系。第一个蛋氨酸不包括在Thony 等人使用的编号中（1998）。
0.0004搬到126090.0001
.0005 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，D
PCBD1、GLN98TER
在 2 名不相关的患者（BIODEF272 和 BIODEF264）中，高苯丙氨酸血症与高水平的 7-生物蝶呤（HPABH4D；264070）相关，Thony 等人（1998）鉴定了 PCBD1 基因中的纯合 c.312C-T 转换，导致 gln97-to-ter（Q97X） 取代。两名患者的生长发育均正常。第一个蛋氨酸不包括在Thony 等人使用的编号中（1998）。
司迈特等人（2014）将此突变称为 c.292C-T 转换，导致 gln98-to-ter（Q98X） 取代。
.0006 高苯丙氨酸血症，BH4 缺乏，D
PCBD1、GLU27TER 和 ARG88GLN
在病人（BIODEF329），出生血缘土耳其的父母，与HPABH4D（264070），Thony等（1998）确定了 PCBD1 基因中 2 个突变的纯合性：c.99G-T 颠换，导致 glu26-to-ter（E26X） 取代，以及 c.283G-A 转换，导致 arg87-to- gln（R87Q） 替代。每个未受影响的亲本对于突变等位基因都是杂合的，其携带 2 个顺式突变。Thony 等人使用的编号系统（1998）没有包括第一个蛋氨酸。
司迈特等人（2014）将此突变称为 c.79G-T 颠换，导致 glu27-to-ter（E27X） 替换和 c.263G-A 转换，导致 arg88-to-gln（R88Q） 替换.
