胰岛素依赖型糖尿病 2

有证据表明对 1 型糖尿病 2（T1D2）的易感性是由染色体 11p15 上的 INS 基因（ 176730 ）中的杂合突变赋予的。

有关 T1D 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见222100。

▼ 测绘

贝尔等人（1984）描述了 T1D 与胰岛素基因的 5-prime 侧翼区域中的多态性区域之间的关联（INS; 176730 ）。这种多态性（Bell 等人，1981 年）源自数量可变的串联重复（VNTR） 14-bp 寡核苷酸。当分为 3 个大小等级时，在短长度（I 类）等位基因和 IDDM 之间看到了显着的关联。几项研究无法证明这些 VNTR 等位基因与家族中的 IDDM 相关，但这可能部分归因于与疾病相关的等位基因在一般人群中高频率存在的事实。确定了几个与疾病相关的多态性，并将关联边界对应到 11p15.5 上的 19 kb 区域。贝恩等人（1992），斯皮尔曼等（1993）和汤姆森等人（1989）提出的证据支持胰岛素基因区域编码对 1 型糖尿病的易感性。

朱利埃等人（1991）研究了随机糖尿病患者、IDDM 多重家族和对照中 INS 和相邻基因座的多态性。他们发现 HLA-DR4 阳性糖尿病患者显示出与 19-kb 片段中多态位点常见变异相关的风险增加，该片段由 5-prime INS VNTR 和胰岛素样生长因子 II 基因的第三个内含子（IGF2; 147470）。在多重家族中，该区域多态性的 IDDM 相关等位基因优先传递给来自杂合父母的 HLA-DR4 阳性糖尿病后代。这种效应在父本减数分裂中最强，表明母本印记可能发挥作用。朱利埃等人（1991）表明结果强烈支持在 INS-IGF2 的 19-kb 区域中存在影响 HLA-DR4 IDDM 易感性的基因。他们的方法可能有助于绘制其他常见疾病的易感基因位点。

戴维斯等人（1994）在 I 型糖尿病（IDDM1; 222100 ）中进行了全基因组连锁筛选。共有 18 个不同的染色体区域显示出与该疾病相关的一些阳性证据，强烈表明 IDDM 以多基因方式遗传。尽管他们确定在 6p21 的主要组织相容性复合物中没有任何基因可能具有像 IDDM1 那样大的影响，但在 11p15 上确认了 IDDM2 的显着连锁。另见 IDDM10（ 601942 ）。

通过“交叉匹配”单倍型分析和连锁不平衡作图，Bennett 等人（1995）将 IDDM2 突变对应到 VNTR 基因座本身内的一个位点。其他多态性被系统地排除为主要疾病决定因素。尽管他们表明胰岛素基因在成人胰腺中以双等位基因表达，但他们发现了一些证据表明体内转录水平与 VNTR 内的等位基因变异相关。还有人认为起源现象影响了 IDDM2 的遗传。肯尼迪等人（1995）将 VNTR 称为胰岛素相关多态性区域（ILPR），指出串联重复序列分为 3 个大小类别，IDDM 与短 ILPR 等位基因密切相关。ILPR 位于胰岛素基因的近端启动子中，距离转录起始位点 365 bp。从这个位置，最初认为 ILPR 可能是一个重要的转录调控区。肯尼迪等人（1995）表明 ILPR 能够在胰腺 β 细胞中转导转录信号，长 ILPR 比短 ILPR 具有更大的活性。ILPR 包含许多转录因子 Pur-1 的高亲和力结合位点（PUR1; 600473），并且 Pur-1 的转录激活受 ILPR 中天然存在的序列的调节。因此，作者推测这种独特的小卫星可能对 1 型糖尿病具有重要意义。

IDDM2或ILPR包含可变数量的与ACAGGGGTGTGGGG相关的串联重复序列。一个有趣的特征是它能够在体外形成不寻常的 DNA 结构，大概是通过 G-四重奏的形成。这增加了胰岛素基因的转录活性可能受 IDDM2 的四元 DNA 拓扑结构影响的可能性。刘等人（2000）表明，已知影响胰岛素转录的 IDDM2 基因座中的单核苷酸差异与形成异常 DNA 结构的能力相关。通过设计和测试 2 个高转录活性的 ILPR 重复序列，Lew 等人（2000）证明 ILPR 中的分子间和分子内 G-四联体形成都可以影响人胰岛素基因的转录活性，因此可能有助于归因于 IDDM2 基因座的那部分糖尿病易感性。

科德尔等人（1995）将Risch（1990）的最大 lod 评分方法应用于胰岛素依赖型糖尿病，该方法允许同时检测和建模 2 个不相关的疾病位点。该方法应用于受影响的同胞对数据，并评估了 IDDM1（HLA）和 IDDM2、INS VNTR 以及 IDDM1 和 FGF3 相关的 IDDM4（ 600319 ）的联合效应。在存在遗传异质性的情况下，同时分析 1 个以上的基因座似乎具有显着优势。科德尔等人（1995）指出 IDDM1 和 IDDM2 的影响由乘法遗传模型很好地描述，而 IDDM1 和 IDDM4 的影响遵循异质性模型。

短的 I 类 VNTR 等位基因（26-63 个重复）易患 IDDM，而 III 类等位基因（140-210 个重复）具有显着的保护作用（Julier 等，1991；Bennett 等，1995）。贝内特等人（1995） , Bennett 等（1996）和Vafiadis 等人（1996）表明，在体内成人和胎儿胰腺中，III 类等位基因与略低于 I 类的 INS mRNA 水平相关，表明 VNTR 的转录效应。瓦菲亚迪斯等人（1997）指出，这些可能与 1 型糖尿病发病机制有关，因为胰岛素是唯一已知的 β 细胞特异性 IDDM 自身抗原。为了寻找更合理的 III 类等位基因显性效应机制，瓦菲亚迪斯等人（1997）分析了人类胎儿胸腺中胰岛素的表达，这是诱导自身蛋白质耐受性的关键部位。在检查的所有胸腺组织中检测到胰岛素，并且 III 类 VNTR 等位基因与比 I 类等位基因高 2 至 3 倍的 INS mRNA 水平相关。因此，研究人员提出，更高水平的胸腺 INS 表达，促进免疫耐受诱导，是 III 类等位基因显性保护作用的机制。Pugliese 等人同时孤立报告了类似的结果（1997）指出，先前的研究表明，胰岛素 VNTR 基因座的等位基因变异与转染的啮齿动物细胞系中 INS mRNA 的稳态水平相关。Pugliese 等人（1997）还在胎儿发育和儿童时期的人类胸腺中检测到胰岛素原和胰岛素蛋白。VNTR 等位基因与胸腺中的差异 INS mRNA 表达相关，与胰腺相比，保护性 III 类 VNTR 与更高的 INS mRNA 表达稳态水平相关。他们特别提出与 IDDM2 相关的糖尿病易感性和耐药性可能源于 VNTR 对胸腺中 INS 转录的影响。胸腺中较高水平的胰岛素原可能会促进胰岛素特异性 T 淋巴细胞的负选择（缺失），而这些 T 淋巴细胞在 1 型糖尿病的发病机制中起关键作用。

在日本人群中，Kawaguchi 等人（1997）证实了 IDDM2 与 IDDM 遗传易感性之间的关联。与在高加索人群中所证明的一样，胰岛素依赖型糖尿病也被发现具有相同的正相关性。然而，一般人群显示出高频率的疾病相关等位基因，这表明日本人 IDDM 的低发病率并非由该基因座的差异引起的。

贝内特等人（1997）分析了 1,316 个家族中特定 VNTR 等位基因的传递，并证明特定的 I 类等位基因（26 到 63 个重复）在父系遗传时不会导致疾病，这表明存在多态印记。然而，只有当父亲的未遗传等位基因为 III 类（140 到 200 多次重复）时，才会观察到这种父系效应。贝内特等人（1997）指出，这种等位基因相互作用让人想起在植物和酵母中观察到的表观遗传现象。贝内特等人（1997）指出，如果未传输的染色体可以对传输的染色体的生物学特性产生功能影响，那么对人类遗传学和疾病的影响可能是相当大的。

邓格等人（1998）测试了胰岛素 VNTR“基因座”，它在白种人中具有 2 个主要等位基因大小：I 类和 III 类（Bennett 和 Todd，1996 年））。他们将其作为出生时大小关联的功能候选多态性进行了测试，因为它已被证明会影响 INS 基因的转录。在对 758 名足月单胎从出生到 2 岁进行纵向追踪的队列中，他们检测到与出生时的大小有显着的遗传关联：III 类纯合子的平均头围（P = 0.004）大于 I 类纯合子。这些关联在未表现出出生后生长调整（45%）的婴儿中被放大，并且在出生时的身长（P = 0.015）和体重（P = 0.009）中也很明显。INS VNTR III/III 基因型可能通过在出生时赋予更大的尺寸来赋予人类历史上的围产期存活率。这种常见的遗传变异可能有助于报告出生体型与成人疾病之间的关联。没有表现出产后的婴儿' 追赶”或“追赶”增长大概是那些母体子宫因素混杂较少的人。的假设邓格等人（1998）是大小在出生由INS表达或在相邻基因常见的遗传变异如IGF2（影响147470），由所述VNTR调节。VNTR 的常见等位基因变异可能是高血压和糖尿病等成人疾病胎儿起源的遗传环境相互作用的一个组成部分（Hales 等，1991）。

翁等人（1999）重新分析了 1920 年至 1930 年间出生的 218 名男性的 INS VNTR 数据，其中首次描述了低出生体重与糖耐量受损（IGT）/II 型糖尿病之间的联系（Hales 等人，1991 年））。他们发现低出生体重与“改变者”的 IGT/2 型糖尿病的相关性更强，而不是“不变者”，即那些从出生到 1 岁时体重标准偏差评分几乎没有变化的受试者。与之前的研究类似，正是在这个遵循其遗传生长轨迹的“不变者”组中，III/III 基因型与出生体重之间的关联最为明显。因此，通过结合出生体重和出生后早期生长的数据，INS VNTR III/III 基因型与 IGT/II 型糖尿病之间的关联比不考虑出生体重和早期生长的研究所获得的关联更强。这种关联在“变革者”中比在“非变革者”中更明显表明根据宫内环境和营养对胎儿生长的抑制作用。胎儿在子宫内对母体营养限制的代谢和内分泌适应可能会持续一生，并导致胰岛素抵抗和增加对 II 型糖尿病的易感性。选择性外周胰岛素抵抗可以解释 III/III 基因型与出生时较大的体型和胰岛素抵抗或 II 型糖尿病风险的关联。在胎儿生长受限的情况下，例如怀孕期间营养不良，外周胰岛素抵抗可能代表胎儿代谢适应，转移营养以保护子宫内的大脑和骨骼生长，但可能导致成年后疾病。胎儿在子宫内对母体营养限制的代谢和内分泌适应可能会持续一生，并导致胰岛素抵抗和增加对 II 型糖尿病的易感性。选择性外周胰岛素抵抗可以解释 III/III 基因型与出生时较大的体型和胰岛素抵抗或 II 型糖尿病风险的关联。在胎儿生长受限的情况下，例如怀孕期间营养不良，外周胰岛素抵抗可能代表胎儿代谢适应，转移营养以保护子宫内的大脑和骨骼生长，但可能导致成年后疾病。胎儿在子宫内对母体营养限制的代谢和内分泌适应可能会持续一生，并导致胰岛素抵抗和增加对 II 型糖尿病的易感性。选择性外周胰岛素抵抗可以解释 III/III 基因型与出生时较大的体型和胰岛素抵抗或 II 型糖尿病风险的关联。在胎儿生长受限的情况下，例如怀孕期间营养不良，外周胰岛素抵抗可能代表胎儿代谢适应，转移营养以保护子宫内的大脑和骨骼生长，但可能导致成年后疾病。选择性外周胰岛素抵抗可以解释 III/III 基因型与出生时较大的体型和胰岛素抵抗或 II 型糖尿病风险的关联。在胎儿生长受限的情况下，例如怀孕期间营养不良，外周胰岛素抵抗可能代表胎儿代谢适应，转移营养以保护子宫内的大脑和骨骼生长，但可能导致成年后疾病。选择性外周胰岛素抵抗可以解释 III/III 基因型与出生时较大的体型和胰岛素抵抗或 II 型糖尿病风险的关联。在胎儿生长受限的情况下，例如怀孕期间营养不良，外周胰岛素抵抗可能代表胎儿代谢适应，转移营养以保护子宫内的大脑和骨骼生长，但可能导致成年后疾病。

巴雷特等人（2009）报告了 1 型糖尿病全基因组关联研究的结果，并结合了 2 项先前发表的研究（ Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007 ; Cooper et al., 2008 ）的荟萃分析。总样本集包括 7,514 个案例和 9,045 个参考样本。使用结合 3 项研究的比较的分析，他们证实了几个先前报告的关联，包括rs7111341在 11p15.5（P = 4.4 x 10（-48））。

▼ 分子遗传学

莫尔文等人（2008）在一位患有 1 型糖尿病的挪威母女身上发现了 INS 基因（ 176730.0016 ）中的杂合突变。女儿在 10 岁时患有明显的糖尿病；母亲在 13 岁时被确诊。两人都需要用胰岛素治疗。