年轻人的成年发病型糖尿病，I 型

有证据表明 1 型成年型青年糖尿病（MODY）可由染色体上编码肝细胞核因子-4-α（HNF4A; 600281 ）的基因突变引起20.

法詹斯等人（2001）报道 HNF4A 基因的突变是 MODY 的一个相对不常见的原因。他们表示，只有 13 个家庭被确定患有这种形式的 MODY。

HNF4A 基因中的特定错义突变（R76W；600281.0008）导致与范可尼肾管综合征 4（FRTS4；616026）相关的 MODY 。

▼ 临床特点

在他们对 MODY 的评论中，Fajans 等人（2001）指出，不出所料，HNF4A（MODY1）突变引起的 MODY 和 HNF1A 基因突变引起的 MODY（MODY3; 142410 ）的病理生理机制非常相似，因为 HNF4-α 调节 HNF1-α 的表达. 这些基因发生突变的患者可能会出现轻度糖尿病。尽管空腹血糖浓度同样轻度升高，但 HNF4A 或 HNF1A 突变患者在葡萄糖给药 2 小时后的血浆葡萄糖浓度显着高于葡萄糖激酶突变患者（MODY2; 125851）。MODY1 和 MODY3 患者的高血糖往往随着时间的推移而增加，导致其中许多患者需要口服降糖药或胰岛素治疗（30% 至 40% 需要胰岛素）。这些形式的 MODY 与胰岛素分泌的逐渐减少有关。在大多数人群中，HNF1A 基因突变是 MODY 的最常见原因。MODY1 或 MODY3 患者可能患有糖尿病的所有并发症。微血管并发症，特别是涉及视网膜或肾脏的并发症，在这些患者中与 1 型或 2 型糖尿病患者一样常见（根据糖尿病病程和血糖控制程度进行匹配），并且可能取决于血糖控制。MODY1 患者失去轻度高血糖对胰岛素分泌的葡萄糖启动作用。具有 HNF4A 基因突变的糖尿病前期和糖尿病患者均会因葡萄糖和精氨酸而分泌减少的胰岛素量，并且因精氨酸而导致胰高血糖素分泌受损。此外，在 HNF4A 基因突变的糖尿病前期和糖尿病患者中发现了低血糖诱导的胰多肽分泌缺陷。这些发现表明，由该基因突变导致的 HNF4A 缺乏可能会影响胰岛内 β、α 和胰多肽细胞的功能。HNF1A 突变的患者肾脏对葡萄糖的吸收减少（即肾葡萄糖阈值低）和糖尿。

Fajans（ 1989 , 1990 ）报道的 MODY 研究充分的 RW 谱系中的大多数糖尿病受试者对葡萄糖的分泌反应减少和延迟。在缺乏胰岛细胞抗体的情况下，在许多晚发型非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者中观察到类似的葡萄糖分泌反应。其他 MODY 家族对葡萄糖具有“高胰岛素血症”反应（Fajans，1987 年），正如大多数 NIDDM 患者在疾病自然病程早期所见。伯恩等人（1995）得出的结论是，继承了 MODY1 基因的高危等位基因的 RW 家族成员具有改变胰岛素分泌对葡萄糖的反应的特征模式。这些改变出现在高血糖发作之前，这表明 β 细胞功能障碍的独特机制不同于具有葡萄糖激酶突变的 MODY 受试者的缺陷。

▼ 测绘

在 Fajans（ 1989 , 1990 ）报道的经过充分研究的 RW 谱系与 MODY 中，Bell 等人（1991）发现与腺苷脱氨酶基因中的 DNA 多态性相关联（ 608958 ）；最大 lod = 5.25 在 theta = 0.00。这将 MODY 基因置于染色体 20q，可能在 20q13。

鲍登等人（1992）报道了一个 Edinburgh 家族和一个 Wisconsin 家族，其中 MODY 与染色体 20 标记无关。此外，他们观察到一个大型多代亲属，其中早发性非胰岛素依赖型糖尿病与一个分支的 20 号染色体上的标记相关，而在其他两个分支的 NIDDM 中没有发现与 20 号染色体标记的关联。

罗斯柴尔德等人（1993）报道了 20q12-q13.1 区域的多个高度多态性标记，可用于 MODY 家族的研究以及该区域的进一步遗传和物理定位。

斯托菲尔等人（1996）创建了一个由 71 个克隆组成的 YAC 重叠群，跨越约 18 Mb 的区域，代表 20q 物理长度的约 40%。使用这张物理图，他们将 MODY1 的位置细化到 D20S169 和 D20S176 之间的 13-cM 间隔（大约 7 Mb）。

▼ 分子遗传学

自 1958 年以来，对 RW 谱系进行了前瞻性研究，其中包括跨越 6 代的 360 多名成员和 74 名患有糖尿病的成员，其中包括那些患有 MODY 的成员（Fajans，1989）。这个家庭的成员是 1861 年从东普鲁士移民到密歇根州底特律的一对夫妇的后代，他们有 4 个儿子，其中 3 个患有糖尿病，5 个女儿，其中 1 个患有糖尿病。如前所述，连锁研究表明，该家族中负责 MODY 的基因与 20q12-q13.1 密切相关。HNF1A 基因是导致 MODY3 的突变位点的证明促使Yamagata 等人（1996）筛选已知对应到 20 号染色体的 HNF4A 基因是否存在 RW 谱系中的突变。证明了 gln268-to-ter 无义突变（ 600281.0001 ）。

林德纳等人（1997）在德国第三代家族 Dresden-11 中观察到 HNF4-α（ 600281.0002 ）中的 R154X 突变。林德纳等人（1997）报告了该系谱的 6 名受影响成员的肝或肾功能没有异常，尽管严重的糖尿病需要胰岛素或口服降糖药。表型类似于在 RW 谱系中看到的表型。结果向作者表明，MODY1 主要是一种 β 细胞功能障碍。

为了确定 MODY1 的流行率，Moller 等人（1999）筛选了 10 个丹麦非 MODY3 先证者的最小启动子和 HNF4-α 基因的 12 个外显子突变。他们在 1 个先证者中发现了移码突变（phe75fsdelT; 600281.0005 ）。他们得出结论，HNF4-α 基因的缺陷是丹麦 MODY 的罕见原因。

托马斯等人（2001）鉴定了 HNF4-α 基因 P2 的替代启动子，它是先前鉴定的人类基因 P1 启动子的 46 kb 5-prime。基于 RT-PCR，这个遥远的上游 P2 启动子代表胰腺 β 细胞的主要转录位点，也用于肝细胞。具有 P2 启动子的各种缺失和突变体的转染分析揭示了 HNF1-α、HNF1-β 和 IPF1 的功能结合位点（ 600733），其他已知编码 MODY 基因的转录因子。在一个大型 MODY 家族中，HNF4-α 基因 P2 启动子中突变的 IPF1 结合位点与糖尿病共分离（lod 评分 3.25）。作者提出了一个由 4 个 MODY 转录因子组成的调控网络，这些因子在 HNF4-α 基因的远端上游 P2 启动子处相互连接。

皮尔森等人（2007）研究了 15 个 MODY1 家庭的 108 名成员，发现突变携带者的出生体重显着更高（p 小于 0.001），54 名突变阳性婴儿中有 30 名（56%）是巨大的，而 7 名（13%） 54 名突变阴性婴儿（p 小于 0.001）。此外，54 名突变阳性婴儿中有 8 名出现一过性低血糖，而 54 名突变阴性婴儿中没有一人（p = 0.003），并且在所有 3 例低血糖测试中均记录了不适当的高胰岛素血症（参见，例如，600281.0007）。作者得出结论，HNF4A 的突变与出生体重增加和巨大儿有关，MODY1 的自然病程包括出生时的高胰岛素血症，后来演变为胰岛素分泌减少和以后的糖尿病。

▼ 基因型/表型相关性

巴里奥等人（2002）估计了西班牙 MODY 家族中主要 MODY 亚型的流行率并分析了基因型 - 表型相关性。使用 PCR-SSCP 和/或直接测序筛选了 22 名无关的儿科 MODY 患者和 97 名亲属的 GCK（ 138079 ）、HNF1A 和 HNF4A 基因编码区的突变。在 64% 的家庭中发现了 MODY 基因的突变。GCK/MODY2 突变是最常见的，占 41%：7 个新突变和 2 个在此之前描述的突变。四个谱系（18%）在 HNF1A/MODY3 基因中包含突变，包括以前未报告的变化。一个家族（4%）在 HNF4A 基因（IVS5-2delA; 600281.0006），代表西班牙人口中 MODY1 谱系的第一份报告。MODY3 和 MODY1 突变（发现的第二和第三组最常见的缺陷）的临床表现更为严重，包括慢性并发症的频繁发生。