常染色体显性遗传肾源性糖尿病尿崩症

常染色体肾性尿崩症-2（NDI2）是由编码水通道蛋白 2 水通道（AQP2; 107777 ）的基因中的杂合、纯合或复合杂合突变引起的，该基因对应到染色体 12q13。常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种形式都有报道。

▼ 说明

肾源性尿崩症（NDI）是由于肾集合管无法响应抗利尿激素（ADH），也称为精氨酸加压素（AVP; 192340 ）吸收水分所致。大约 90% 的患者是男性，具有 X 连锁隐性形式，I 型（NDI1；304800 ），这是由编码加压素 V2 受体（AVPR2；300538 ）的基因突变引起的。其余 10% 的患者患有常染色体 II 型（NDI2），由 AQP2 基因突变引起（ Morello and Bichet, 2001 ）。

神经源性或中枢性尿崩症（CDI; 125700 ）是由编码精氨酸加压素的基因突变引起的，位于 20p13。

▼ 临床特点

范利伯格等（1994）报道了 3 名与 NDI 无关的患者。所有人都由近亲父母出生，表明常染色体隐性遗传。所有患者均在出生后最初几周内发病，伴有高钠血症和严重脱水。尿液渗透压过低且不响应 AVP 增加。其他特征包括无法茁壮成长、喂养困难和不明原因的发烧。

▼ 其他功能

Zimmerman 和 Green（1975）发现一部分先天性肾源性尿崩症患者的尿中 cAMP 水平对 ADH 反应正常增加，表明缺陷位于腺苷酸环化酶步骤的远端。他们将这种形式称为“NDI II 型”。在患有 X 连锁先天性肾源性尿崩症或 NDI I 型的患者中，ADH 的给药不会导致尿 cAMP 的增加（Bell 等，1974）。Zimmerman 和 Green（1975）的II 型病例之一是女孩，进一步排除了 X 连锁形式。

Ohzeki 等人（1984）报道了一个广泛的日本亲属与 NDI，其中受影响的成员表现出增加的 cAMP 排泄以响应 ADH。遗传显然是常染色体显性遗传。跨越 4 代的 9 人受到影响，其中 3 例为男性到男性的遗传。Robertson 和 Scheidler（1981）描述了一种对加压素具有部分抗性的 NDI 形式；给予高剂量的加压素是有效的。

摩西等人（1988）提出了证据表明，在患有 NDI 的无关男性和女性中存在 2 种不同的 NDI 病理生理机制。虽然根据对 1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素（dDAVP）的反应测量，男性患者被认为在 V2 受体上存在缺陷，但与 X 连锁形式一致，而这位 25 岁的女性则具有正常的V2 受体活性，表明受体远端存在缺陷。两名患者均具有正常的 V1 受体介导功能和正常的红细胞膜 G（s）活性。该妇女有一个患有尿崩症的儿子；该男子有两个女儿，尿液浓缩能力正常。

Knos 和 Monnens（1991）报道了一名患有肾源性尿崩症的男孩，他对 dDAVP 有正常的凝血、纤溶和血管舒张反应。由于 X 连锁 NDI 和 V2 受体缺陷的患者对 dDAVP 给药表现出减弱的肾外反应，作者得出结论，他们的患者的缺陷仅限于肾脏。

▼ 遗传

NDI2 的常染色体显性遗传（Ohzeki 等，1984）和常染色体隐性遗传模式均已被报道。

雷等人（1990）和Langley 等人（1991）报道了一个家庭，其中巴基斯坦血缘父母的 2 个姐妹患有肾源性尿崩症。使用 DXS52 基因座作为探针的 DNA 分析表明，每个姐妹都从母亲那里继承了不同的 Xq28 区域，不包括经典的 X 连锁形式。核型结果未报告，但患者的性别、父母有血缘关系的历史和父母双方的正常尿浓度表明该家族的疾病是由常染色体隐性突变引起的。

▼ 分子遗传学

在最初由Knos 和 Monnens（1991）报道的患有肾源性尿崩症的男性患者中，Deen 等人（1994）鉴定了 AQP2 基因中 2 个突变的复合杂合性（ 107777.0001 ; 107777.0002 ）。van Lieburg 等人发现了 AQP2 基因中的错义突变和单核苷酸缺失（1994）来自近亲家庭的 3 名 NDI 患者（ 107777.0003 - 107777.0005 ）。

在常染色体显性 NDI 的母女中，Mulders 等人（1998）在 AQP2 基因（ 107777.0009 ）中发现了杂合突变，该突变在非洲爪蟾卵母细胞中表达时具有显性负效应。

卡罗尔等人（2006）确定了阿拉伯家庭中 NDI 的分子基础。作者在 AQP2 中发现了 2 个新的错义突变。

▼ 历史

在一个可追溯到 1813 年的家庭中，Cannon（1955）报告了 3 例尿崩症的男性到男性遗传实例。然而，Ten Bensel 和 Peters（1970）重新研究了 Cannon 的部分谱系，并确定该家族的疾病表现出典型的 X 连锁遗传。

韦勒等人（1950）和Levinger 和 Escamilla（1955）描述了尿崩症的常染色体显性遗传；然而，在这些报告中很难区分肾源性和神经源性类型。