神经垂体型尿崩症

神经垂体尿崩症是由染色体 20p13 上的精氨酸加压素基因（AVP; 192340 ）杂合突变引起的。已经提出了一种 X 连锁形式的神经垂体尿崩症（ 304900 ），但证据不足。

▼ 说明

神经垂体尿崩症是一种常染色体显性遗传的游离水分保持疾病，其特征是儿童期多尿和烦渴。受影响的个体在出生时表面上是正常的，但在儿童时期会出现典型的血管加压素缺乏症状（Wahlstrom 等人的总结，2004 年）。

▼ 临床特点

通常，垂体后叶激素、抗利尿激素和催产素在下丘脑的视上核和室旁核中合成，并在轴突内转移，可能以无生物学活性的结合形式转移到垂体后叶，在那里储存。家族性尿崩症最引人注目的例子之一是海德堡的 Adolph Weil（1884）和他的儿子 Alfred Weil（1908）所报道的。七代人受到影响。Dolle（1950-52）报告了对该家族的后续追踪，其中包含许多男性对男性遗传的实例。

布雷弗曼等人（1965）报道了一例 pittressin 反应性尿崩症病例的尸检结果。与之前报道的 5 例病例一样，下丘脑视上核和室旁核的神经细胞显着减少，并伴有轻度神经胶质增生。在这个家庭中，父亲和祖母被认为患有尿崩症。在男性先证者的同胞中，2 个姐妹有明确的尿崩症，一个兄弟可能受到影响。3 位同胞中的每一个的一个孩子也被认为患有这种疾病。Pender 和 Fraser（1953）、Moehlig 和 Schultz（1955）以及Martin（1959）也报道了 pittressin 反应性尿崩症的显性谱系. 人们几乎不会期望抗利尿激素的合成缺陷会表现为显性。其他垂体激素的孤立性缺陷（例如，“性腺功能减退症”或孤立性生长激素缺乏症；见262400）通常表现为隐性遗传。

Blackett 等人对 5 名患有“显性”中枢性尿崩症的家庭成员进行了研究（1983）得出的结论是，该疾病主要是精氨酸加压素（AVP; 192340 ） 及其载体蛋白、尼古丁刺激的神经生理素（NSN） 缺乏，但催产素（OT; 167050 ） 及其载体蛋白、雌激素-受激神经素（ESN），存在。

托特等人（1984）报道了一个广泛影响的加拿大亲属。在7代121人中，34人受到影响。该障碍表现出发病年龄和严重程度的变异性，并且在老年时明显自发减轻。尽管有足够的渗透刺激，例如，通过输注高渗盐水，血浆 ADH 水平仍然非常低。当给予呋塞米时，水平升高，表明渗透压感受器缺陷和对体积变化的正常 ADH 反应。渗透压感受器位于下丘脑；容量受体主要位于心房、主动脉弓和颈动脉。

佩德森等人（1985）研究了 5 个家庭。4、常染色体显性遗传是毋庸置疑的。在第五个（家族 C）中，该模式与 X 连锁优势一致。在 1 个受广泛影响的亲属中未发现连锁。由于血浆精氨酸加压素放射免疫测定的可用性，因此有可能在禁水前后通过此类测定证实诊断。如果同时血清渗透压高于 295 mosmol/kg，精氨酸加压素水平低于 2 pg/ml 强烈建议诊断为他们所谓的颅尿崩症。

莱恩等人（1991）描述了一个有 4 代受影响个体的家庭。常染色体显性遗传性颅尿崩症与特征性面部外观有关，即眼距过宽、鼻子宽而短、人中长。

皮沃内洛等人（1998）评估了中枢性尿崩症患者的骨代谢生化参数和骨矿物质密度（BMD），无论是否接受鼻内去氨加压素治疗。患者分为2组：至少1年未接受去氨加压素治疗的患者（第1组）和自尿崩症诊断以来长期接受去氨加压素治疗的患者（第2组）。与健康受试者相比，两组患者的血清骨钙素浓度均显着降低。与对照组相比，第 1 组和第 2 组患者的腰椎和股骨颈 BMD 显着降低。在病程和 BMD 值之间发现了显着的负相关。作者得出结论，与健康受试者相比，中枢性尿崩症患者有明显的骨损伤，并且用标准剂量的鼻内去氨加压素替代并不能预防或逆转骨损伤。这些发现表明，对于中枢性尿崩症患者，必须进行骨状态分析，预防骨丢失的治疗可能是有益的。

皮沃内洛等人（1999）提出的证据表明，中枢性尿崩症患者接受 6 个月的阿仑膦酸钠治疗可有效改善腰椎 BMD，而未经治疗的患者腰椎 BMD 显着恶化。他们提倡对有骨质减少或骨质疏松症的中枢性尿崩症患者进行阿仑膦酸盐治疗。

在某些特发性或继发性中枢性尿崩症（CDI） 病例中，由于浸润过程，磁共振成像（MRI） 显示孤立的垂体柄（PS） 增厚（PST）。莱格等人（1999）研究了 26 名患有 CDI 和 PST 的儿童，他们在 8 +/- 4 岁时接受了脑部 MRI，并分别通过临床和 MRI 评估对（24 名患者）进行了随访，分别为 5.5 +/- 3.6 和 3.0 +/- 2 年，除激素替代疗法外没有任何治疗。对 26 名患者中的 24 名进行了完整的垂体前叶评估，结果显示这些患者患有相关的生长激素缺乏症（见262400）（14 名患者：1 名生殖细胞瘤，3 名组织细胞增生症，10 名特发性）和多种激素缺乏（7 名患者：3 名生殖细胞瘤，1 名组织细胞增生症，3 名特发性）。在第一次 MRI 评估中，PS 扩大在近端（10 名患者）、远端（2 名患者）或中间（6 名患者）的 PS 水平，或沿整​​个 PS（8 名患者）的范围从 2.2 毫米到 9.0 毫米不等。鞍内内容物通常反映垂体前叶，正常（12 例）、小（8 例）或增大（6​​ 例）。在最后一次评估中，发现 16 名患者的 MRI 特征发生了变化；注意到 PST 的形态学和/或信号变化（16 名患者，其中 6 名 PST 增加）和垂体前叶大小的变化（8 名患者：3 名增加，5 名减少）。

在一大群明显特发性 CDI 或已知病因的 CDI 患者中，Pivonello 等人（2003）评估了针对 AVP 的循环自身抗体的出现（ 192340）-分泌细胞并将其与临床、免疫学和放射学特征相关联。通过间接免疫荧光法测量 AVP 分泌细胞。在 23.3% 的 CDI 患者中发现了 AVP 分泌细胞：21 名特发性（32.8%） 和 14 名非特发性（16.3%；卡方 = 13.1；P 小于 0.001）。在特发性 CDI 和自身免疫性疾病病史（分别为 P = 0.006 和 P = 0.02）和垂体柄增厚的放射学证据中，AVP 分泌细胞与小于 30 岁的发病年龄（P = 0.001）孤立相关（分别为 P = 0.02 和 P = 0.003）在特发性和非特发性 CDI 中。一名明显特发性 CDI 且发病年龄小于 30 岁的患者发生自身免疫的可能性为 53%；当自身免疫病史相关时，它增加到 91%，当垂体柄增厚进一步相关时，它增加到 99%。作者得出结论，1/3 的明显特发性 CDI 患者与自身免疫有关。此外，自身免疫性 CDI 极有可能发生在有自身免疫性疾病临床病史和垂体柄增厚的放射学证据的年轻患者中。相反，自身免疫可能代表非特发性 CDI 患者的一种附带现象。

沃尔斯特罗姆等人（2004）报道了一位患有常染色体显性遗传神经垂体尿崩症的美国亲属。指示患者是一名 78 岁男性，在手术后出现低渗性多尿。他从小就患有多尿症和烦渴症，但一直刻意保持饮水供应，从而避免了就医。他的家人已经意识到一些成员需要大量的水，为了容纳这些人（在家庭中被称为“水狗”），在家庭农场上挖了一些额外的水井。通过流式细胞术评估，用突变的 AVP-NP 构建体稳定转染的 Neuro 2A 细胞显示出增加的细胞凋亡率。这些观察结果支持异常 AVP-NP 基因产物的细胞毒性是神经垂体尿崩症发展的基础的概念。发现受影响的家庭成员的 AVP 基因发生突变（192340.0020 ），证明影响 AVP 部分的突变可导致这些病理过程的启动。

▼ 测绘

菲利普斯等人（1986）和Repaske 等人（1990）使用20 号染色体上的连续加压素-神经生理素 II 基因（ 192340 ） 和催产素-神经生理素 I 基因（OT; 167050 ） 的RFLP在 3 个常染色体显性遗传性神经垂体尿崩症家族中进行连锁研究。疾病表型和 RFLP 单倍型的共分离具有丰富的信息，2 个家族的 12 名成员在 theta = 0.0 时产生的最大对数得分为 2.71。没有共分离失败，如果发现，将排除该区域作为突变位点。在加压素基因中没有发现大的缺失、插入或重排。Repaske 等人的工作（1990）似乎非常确定这种疾病的突变存在于 AVP 基因中。当然，其他基因的突变可能导致相同的表型。

▼ 分子遗传学

在一个患有神经垂体尿崩症的近亲巴勒斯坦家庭中，Willcutts 等人（1999）在 AVP 基因的外显子 1 中发现了 301C-T 突变（ 192340.0016），用亮氨酸（Leu-AVP） 替换成熟 AVP 的脯氨酸 7。所有 3 名受影响儿童的突变均为纯合子，父母为杂合子，表明为常染色体隐性遗传。根据放射免疫测定法测量，所有 3 名儿童的血清 Leu-AVP 水平均升高，并在缺水期间进一步升高至正常值的 30 倍。最小的孩子（2 岁）仅受到轻微影响，但其 Leu-AVP 水平与她受到严重影响的 8 岁弟弟相似，这向作者表明，未知的机制可能部分弥补了非常年幼时活性 AVP 的缺乏孩子们。

克里斯滕森等（2004）在 15 个不相关的家族中筛选了 AVP 基因的突变，其中尿崩症似乎正在分离。在 6 个家族中的每一个中，他们都确定了一个独特的新突变，而在其他 9 个家族中，他们发现了 7 个不同的先前描述的突变。所有的突变都发生在杂合状态。在一个亚裔美国家庭中，克里斯滕森等人（2004）确定了一个 1797T-C 转变，预测了 val67 到 ala 的取代（V67A；192340.0019）。作者指出，这种突变会影响分子中不受其他已识别突变影响的区域，并且只会产生很小的变化。这个家族的遗传模式是非典型的，表明不完全外显。先证者显然是通过他患病的母亲遗传了这种疾病，尽管据称他的外祖父母都没有多尿病史，但外祖母的一个兄弟受到了影响。

▼ 动物模型

大鼠血管加压素合成的明显缺陷仅在纯合子中导致尿崩症，尽管杂合子显示加压素减少。催产素合成未受损（Valtin 等，1965）。形态学特征表明控制加压素分泌的下丘脑神经垂体系统过度活动（Sokol 和 Valtin，1965 年）。常染色体显性遗传性尿崩症与小鼠的寡指相关（Falconer 等，1964）。马祖布等人（1984）将 Brattleboro 大鼠的尿崩症称为半隐性，证明加压素基因表达但水平降低。他们发现这些大鼠的下丘脑含有可检测到的 mRNA 水平，尽管显着降低，但其大小与真正的加压素 mRNA 的大小和序列相似。Brattleboro 和正常大鼠下丘脑的催产素 mRNA 水平相同。施马尔等人（1984）比较了正常和尿崩症（Brattleboro） 大鼠的加压素基因。除了第二个外显子（编码神经生理素载体蛋白的区域）中的一个 G 残基的单个缺失外，这些基因是相同的。下丘脑 RNA 的印迹分析以及转染和显微注射实验表明，突变基因被正确转录和剪接，但产生的 mRNA 没有被有效翻译。吉里科夫斯基等人（1992）发现将来自正常大鼠下丘脑的纯化 mRNA 或加压素 mRNA 的合成拷贝注射到下丘脑导致选择性摄取、逆行转运和仅在已知分泌催产素和加压素的大细胞神经元中表达加压素。在注射后数小时内观察到尿崩症的逆转长达 5 天。

拉塞尔等人（2003）建立了 2 种不同的自然发生的人类突变的小鼠敲入模型，这些突变导致常染色体显性遗传神经垂体尿崩症。AVP 基因的信号序列中的突变，ala-1 到 thr（A-1T; 192340.0003 ），与人类相对温和的表型或延迟呈现有关。这种突变在小鼠中没有引起明显的表型。相比之下，表达将 AVP 前体 cys67 截断为 ter（C67X; 192340.0005 ）的突变的杂合小鼠在2 个月大时表现出多尿和烦渴；尿崩症的这些特征随着年龄的增长而逐渐恶化。对室旁和视上核的研究揭示了伴侣蛋白 BiP 的诱导（ 138120） 和产生 AVP 的神经元相对于产生催产素的神经元的逐渐丧失。此外，在神经元投射中未检测到 Avp 基因产物，表明细胞体内保留了野生型和突变型 AVP 前体。这种小鼠模型概括了人类疾病的许多特征，并证明突变型 AVP 前体的表达导致进行性神经元细胞丢失，这可能是通过显性负效应。Phillips（2003）列出了由 18 个基因突变引起的 21 种疾病，这些基因显示了显性阴性现象并且是激素缺乏的实例。

▼ 历史

常染色体显性神经垂体型尿崩症与亨廷顿病（ Frontali 等，1986 ） 的共分离与 2 个基因座的连锁相容。佩德森等人（1985）发现这种形式的尿崩症与 MN 血型之间的联系的 lod 得分为 1.172（ 111300 ）。