桥粒芯蛋白 2

桥粒钙粘蛋白是桥粒型细胞连接的潜在细胞粘附分子，因为它们与钙粘蛋白类细胞粘附分子具有同源性。两类桥粒钙粘素是已知的，即desmogleins和桥粒胶蛋白s（见125645）。科赫等人（1991）描述了第二种类型的桥粒芯蛋白基因（DSG2），在结肠、结肠癌和其他简单和分层的上皮衍生细胞系中表达，他们将其称为 HDGC，表示“人类桥粒芯蛋白结肠”。

▼ 测绘

阿尼曼等人（1992）用于对体细胞杂合体的PCR到基因DSG2到18号染色体，携带DSG1基因（在相同的染色体映射125670）。他们注意到与结肠癌有关的 DCC 基因（ 120470 ）位于 18q。DSG2 基因可能位于带 18q12 的 DSG 基因簇中。王等人（1994）通过荧光原位杂交发现 DSG1 和 DSG3 位于该条带中；此外，这两个基因都位于由脉冲场凝胶电泳分离的 320-kb 基因组片段上。

▼ 基因功能

大多数人类腺病毒血清型的使用CAR（CXADR; 602621），其为主要附接受体。然而，B 种腺病毒不是这种情况，它可以根据受体使用情况进行分组。第 1 组病毒（Ad16、Ad21、Ad35 和 Ad50）几乎只使用 CD46（MCP；120920），而第 2 组病毒（Ad3、Ad7 和 Ad14）共享一个与 CD46 不同的未知受体。第 3 组病毒（Ad11）优先使用 CD46，但如果 CD46 被阻断，它也可以使用第 2 组受体。使用 Ad3 病毒粒子和重组 Ad3 十二面体颗粒，Wang 等人（2011）将 DSG2 鉴定为组 2/3 种 B 腺病毒（AdB-2/3）的高亲和力细胞受体。AdB-2/3 与 DSG2 的结合触发了上皮-间质转化，导致细胞间连接的瞬时开放和进入细胞间连接中的受体，如 CD46 和 HER2（ERBB2; 164870 ）。王等人（2011）得出的结论是，AdB-2/3 受体的鉴定揭示了腺病毒生物学和发病机制，并可能揭示了 DSG2 在上皮恶性肿瘤中过度表达的作用。

▼ 分子遗传学

致心律失常性右心室发育不良（ARVD；见107970）是一种心肌疾病，其特征是右心室壁心肌细胞进行性纤维脂肪替代，导致折返性心律失常和猝死。皮利丘等人（2006）分析了 54 名意大利血统 ARVD 先证者的 DSG2 基因，这些先证者的 TGFB3（ 190230 ）、DSP（ 125647 ）和 PKP2（ 602861 ）基因突变呈阴性。他们鉴定了 8 名 ARVD10（ 610193 ）由 DSG2 基因突变引起的先证者，包括 5 个错义突变、2 个插入缺失、1 个无义突变和 1 个剪接位点突变。七个先证者是杂合的（参见，例如，125671.0006），并且 1 先证者是复合杂合子（ 125671.0007和125671.0008 ）。

致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD/C）是常染色体显性遗传，外显率降低，但也出现常染色体隐性遗传形式，如 Naxos 综合征（ 601214 ）和 Carvajal 综合征（ 605676 ）。阿瓦德等人（2006）确定了 4 名 ARVD10 先证者是由 DSG2 基因突变引起的。一名先证者在 DSG2 中具有复合杂合突变（见125671.0001），其余 3 名具有分离的杂合错义突变（分别为125671.0003 - 125671.0005），每个都破坏了桥粒素-2 的已知功能成分。

西里斯等人（2007）对 86 名白人 ARVC 患者的 DSG2 基因进行了测序，这些患者已知 DSP、PKP2 和 JUP（ 173325 ）基因的突变为阴性，并在 9 个先证者中检测到 8 个突变（参见，例如，V55M，125671.0009）；预计所有突变都会破坏 DSG2 的功能重要部分，并且在 400 条对照染色体中没有发现任何突变。根据所使用的标准，对突变阳性家族成员的临床评估表明外显率为 58% 至 75%；疾病表现的严重程度不一，左心室受累是一个突出特征。

波什等人（2008）分析了 73 名家族性扩张型心肌病（ 612877 ）患者的 DSG2 基因，并确定了严重患病先证者 V55M 变异的纯合性；他患病的父亲和无症状的母亲都是 V55M 杂合子，这在 360 对照等位基因中没有发现。来自纯合先证者的外植左心室壁心肌的免疫染色和电子显微镜检查显示，与野生型心肌相比，插入的椎间盘苍白，桥粒明显更短。作者针对 DSG2 V55M 变异筛选了另外 538 名散发性 CMD 患者，并确定了 13 名无关携带者（2.4%）；在没有 CMD 的 432 名个体中，也有 1 名（0.23%）发现了该变异（p 小于 0.006）。波什等人（2008）得出结论，V55M 是扩张型心肌病的多态性风险变异。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：

.0001 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2, ARG48HIS
在患有致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD10; 610193 ）的患者中，Awad 等人（2006）发现 DSG2 基因突变的复合杂合性。一个是外显子 3 中第 134 位核苷酸的 G 到 A 转换，这导致保守的精氨酸被组氨酸（R48H）取代。这些精氨酸作为 RXKR 弗林蛋白酶裂解基序中的第一个和第四个氨基酸出现。Awad 等人的患者中存在第二个突变（2006）是外显子 8 中的 915G-A 转变导致密码子 trp305 过早终止（W305X; 125671.0002 ）。W305X 突变在具有复合杂合性的先证者未受影响的姐妹和母亲中以杂合状态存在。阿瓦德等人（2006）建议这可能表明不完全外显或 W305X 突变不足以导致 ARVD/C 孤立。由于突变产生了一个过早的终止密码子，因此预计突变体转录物会被无义介导的 mRNA 衰减（NMD）途径迅速降解。这将表明桥粒芯蛋白 2 的单倍剂量不足不是疾病的机制。患者有右心室结构和功能异常、心电图去极化异常、心电图复极异常和诊断性心律失常。

.0002 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2、TRP305TER
讨论 DSG2 基因中的 trp305-to-ter（W305X）突变，该突变在致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD10；610193）患者的复合杂合状态下被Awad 等人发现（2006），见125671.0001。

.0003 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2、ARG45GLN
在患有致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD10; 610193 ）的个体中，Awad 等人（2006）在 DSG2 基因中发现了一个杂合的 arg45-to-gln（R45Q）突变。氨基酸取代源自外显子 3 中的 134G-A 转换。

.0004 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2, CYS506TYR
在患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD10; 610193 ）的患者中，Awad 等人（2006）鉴定了 DSG2 基因外显子 11 中核苷酸 1517 处的杂合 G 到 A 转换，导致桥粒素 2 中的 cys506 到 tyr（C506Y）取代。

.0005 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2, GLY811CYS
在患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD10; 610193 ）的患者中，Awad 等人（2006）在 desmoglein-2 中鉴定了 gly811 到 cys（G811C）突变，该突变由 DSG2 基因中的 2431G-T 颠换引起。

.0006 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2、ASN266SER
在一名患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD10; 610193 ）的 55 岁女性中，Pilichou 等人（2006）确定了 DSG2 基因外显子 7 中 797A-G 转换的杂合性，导致在位于推定钙结合位点的高度保守残基处的 asn266 到 ser（N266S）取代。一名未受影响的 32 岁女儿也携带该突变，一名 24 岁的儿子也携带该突变，其心电图 V1 和 V2 中 T 波为负，二维超声心动图显示右心室扩张和运动异常，和非持续性室性心律失常。

.0007 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2, GLU331LYS
在 2 个患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD10; 610193 ）的姐妹中，Pilichou 等人（2006）鉴定了 DSG2 基因外显子 8 中 991G-A 转变的复合杂合性，导致 glu331 至赖氨酸（E331K）取代，以及内含子 12 受体剪接位点的 A 至 G 转变DSG2 基因（1881-2A-G; 125671.0008）。来自 63 岁先证者的淋巴细胞 RNA 的异常 DSG2 转录物的序列分析表明，后一种突变激活了外显子 13 中的一个替代隐蔽剪接位点，预计会导致截短的 646 个氨基酸的蛋白质缺乏细胞质结构域。他们未患病的母亲和先证者未患病的女儿是 E331K 突变的杂合子，一个疾病状态未知的女儿是剪接位点突变的杂合子。作者指出，虽然这两种突变都有潜在的致病性，但不能排除 E331K 突变是一种罕见的多态性的可能性。

.0008 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
DSG2、IVS12AS、AG、-2
关于 DSG2 基因（1881-2A-G）中的剪接位点突变的讨论，该突变在 2 位患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD10; 610193 ）的姐妹的复合杂合状态中被Pilichou 等人发现（2006），见125671.0007。

.0009 致心律失常性右心室发育不良，家族性，10
心肌病，扩张型，1BB，易感性，包括
DSG2, VAL55MET
一名 45 岁女性出现晕厥，发现 QRS 波间期延长，右心室轻度扩大，右心室流出道和心尖侧壁运动减退（ARVD10; 610193 ），Syrris 等人（2007）鉴定了 DSG2 基因外显子 3 中的 165G-A 转换，导致 EC1 细胞外结构域中高度保守的残基发生 val56-to-met（V56M）取代。家庭成员无法学习；在 400 条对照染色体中未发现该突变。

在一名患有扩张型心肌病（CMD1BB; 612877 ）的男性中，他的心功能严重下降并在 44 岁时接受了心脏移植，Posch 等人（2008）确定了 DSG2 基因中 V55M 突变的纯合性。先证者的父亲病情较轻，发病较晚，是突变的杂合子，他的无症状母亲也是如此。他的祖父在 57 岁时死于心力衰竭。波什等人（2008）筛选了另外 538 名散发性 CMD 患者的 DSG2 V55M 变异，并确定了 13 名无关携带者（2.4%），其中没有人有 ARVD 的临床证据；在没有 CMD 的 432 名个体中，也有 1 名（0.23%）发现了该变异（p 小于 0.006）。来自纯合先证者的外植左心室壁心肌的免疫染色和电子显微镜检查显示，与野生型心肌相比，苍白、形状不规则的插层盘具有模糊的内部结构和明显更短的桥粒。