桥粒芯蛋白 1

钙结合跨膜糖蛋白DG I（桥粒芯蛋白; M（R）150000）和相关的蛋白DG II和III DG（桥粒胶蛋白s;参见DSC2，125645）包括桥粒的不溶性脲核的主要蛋白质。桥粒是脊椎动物上皮细胞中最常见的细胞间连接类型。桥粒蛋白可以根据它们是与核心还是与尿素可溶性“斑块”组分分馏而分为 2 组（Arnemann 等人的总结，1991 年）。

▼ 基因结构

亨特等人（2001）提出了 DSG1 基因的完整外显子-内含子结构，其中包含 15 个外显子，跨度约 43 kb。

▼ 测绘

阿尼曼等人（1991）设计了一种用于编码桥粒芯蛋白的基因的 PCR 分析，并用它来测试具有不同人类染色体含量的人/小鼠和人/大鼠体细胞杂交体。通过这种方式，他们能够将 DSG 分配给 18 号染色体。

通过荧光原位杂交，Wang 等人（1994）将 DSG1 基因和 DSG3 基因对应到 18q12。此外，这两个基因都位于通过脉冲场凝胶电泳分离的 320-kb 基因组片段上。

巴克斯顿等人（1994）证明 DSC2 和 DSG1 的鼠类同源物在小鼠 18 号染色体的近端区域紧密相连。

通过对 YAC 克隆的研究，Simrak 等人（1995）发现 DSG1、DSG2（ 125671 ）和 DSG3 基因聚集在 18q12.1 中小于 150 kb 的区域内。通过限制性内切酶分析，他们发现DSG基因的顺序和方向如下：5-prime--DSG1--DSG3--DSG2--3-prime。桥粒芯蛋白同种型在人表皮中以分层相关的方式表达，DSG1 表达在基底上，DSG3 表达水平较低，而 DSG2 表达较弱且为基础表达。因此，在 18 号染色体上 DSG 基因的顺序与其在组织内的表达之间似乎存在某种对应关系，这增加了适当调节基因表达需要簇的组织的可能性。

▼ 基因功能

阿玛盖等人（1991）证明 desmoglein-1 是皮肤自身免疫性疾病、落叶型天疱疮中的抗原靶点；DSG3（ 169615 ）是寻常型天疱疮中的抗原靶标。

落叶天疱疮是一种自身免疫性皮肤病，由抗桥粒芯蛋白-1 的自身抗体介导。被称为fogo selvagem的地方性形式被认为具有环境原因。沃伦等人（2000）进行了一项流行病学研究，包括巴西的 Limao Verde 地区，该地区的人群中 Fogo selvagem 的患病率为 3.4%。在 60 名患有该疾病的患者中，有 59 名检测到了针对桥粒芯蛋白-1 的抗体，而在来自美国和日本的 126 名正常受试者中，只有 3 名检测到了这种抗体。在来自 Limao Verde 的 93 名正常受试者中的 51 名和来自周边地区的 279 名正常受试者中的 54 名中也检测到了抗体。有 5 名患者可获得疾病发作前 1 至 4 年获得的血清样本；所有 5 人在最初的血清样本中都有抗体，疾病的发作与抗体值的显着增加有关。沃伦等人（2000）得出的结论是，一定有一种未知的环境因素启动了针对桥粒芯蛋白-1 的抗体的产生。

在患有落叶型天疱疮的孕妇中，自身抗体会穿过胎盘并与胎儿表皮结合，但它们很少在新生儿中引起水疱。吴等人（2000）假设，desmoglein-3 在新生儿（但不是成人）表皮中的共表达保护他们的皮肤免受被动转移的针对 desmoglein-1 的母体抗体引起的水泡，而 desmoglein-3 的存在补偿了抗体- 诱导的桥粒芯蛋白-1 丢失。他们以对人类新生儿和成人皮肤以及转基因小鼠的观察形式提供了支持这一假设的证据。转基因小鼠在表皮的表层和深层均表达桥粒芯蛋白-3。

▼ 分子遗传学

掌跖角化病

钙粘蛋白的 N 端细胞外结构域，钙依赖性细胞粘附分子，已通过 X 射线晶体学显示参与两种类型的相互作用：侧链二聚体和粘附二聚体。里克曼等人（1999）描述了桥粒细胞连接中存在的钙粘蛋白的第一个突变，该突变去除了这个高度保守的第一个细胞外结构域的一部分（ 125670.0001 ）。编码桥粒芯蛋白-1 的 DSG1 基因中的这种突变导致第一个钙粘蛋白重复序列的第一条和第二条 β 链的大部分缺失以及第一个 Ca（2+）结合位点的一部分，并且将是预计会损害链二聚体的形成。

Rickman 等人鉴定的杂合突变（1999）（IVS3-1G-A; 125670.0001 ）发生在具有 I 型纹状掌跖角化病（PPKS1; 148700 ）的 3 代荷兰家族中）并与疾病隔离。该突变导致外显子 2 到外显子 4 的异常剪接，它们在框内，随后去除了编码部分原序列、成熟蛋白质切割位点和第一胞外结构域的一部分的外显子 3。这种突变强调了分子的这一部分对钙粘蛋白功能的重要性，以及 DSG1 蛋白和桥粒在表皮功能中的重要性。在荷兰系谱中，受影响的个体存在于 2 代之间，以男性到男性的遗传。通过推断，上一代的一名成员受到影响，但没有被临床诊断。里克曼等人（1999）得出的结论是，单倍体不足可能是家庭中显性障碍的一种机制。相当轻微的临床症状可能是错误剪接的部分效率以及受影响个体是杂合子这一事实的结果，因此只有一小部分 DSG1 是缺乏外显子 3 的异常类型。

亨特等人（2001）对 5 个无关的掌跖角化病病例进行了序列分析，并鉴定了涉及 DSG1 蛋白胞外域的杂合突变（外显子 2、9 和 11）（参见，例如，125670.0002 - 125670.0004）。由于无义突变或导致移码的缺失或插入，所有突变都会导致截短的蛋白质，单倍剂量不足是该疾病显性遗传的最可能机制。

在一个常染色体显性弥漫性 PPK 对应到 18q12 的犹太也门人家族中，Keren 等人（2005）分析了 DSG1 基因并确定了一个与疾病完全分离的杂合无义突变（R26X; 125670.0004 ）。之前曾在一名散发性 PPK 患者身上检测到相同的突变（Hunt 等，2001）。

Milingou 等人的父亲和 2 个女儿患有局灶性、无纹状的掌跖角化病，来自一个近亲利比亚家庭（2006）确定了 DSG1 基因（ 125670.0005 ）移码突变的杂合性，这在未受影响的家庭成员或 50 个不相关的对照中没有发现。作者指出，该家族的表型扩展了与 DSG1 遗传缺陷相关的临床特征范围。

赫什科维茨等人（2008）对 3 个 PPKS 家族中的 DSG1 基因进行了测序，其中包括 1 个犹太系西班牙裔和 2 个犹太裔德系犹太人，并鉴定了 3 个不同的杂合截断突变（参见，例如，125670.0006），它们分别与每个家族中的疾病分离。来自受影响皮肤的 cDNA 的直接测序未能揭示致病突变，表明 PPKS 是由 DSG1 的单倍剂量不足引起的。

Dua-Awereh 等人（2009）对分离常染色体显性 PPKS 的 5 个巴基斯坦家庭中的 DSG1 基因进行了测序，并确定了每个家庭中不同的杂合突变，包括复发性 R26X 突变（ 125670.0004 ）。与之前的报告一致，预测所有 5 种突变都会导致过早终止密码子。

先天性红皮病伴掌跖角化病、少毛症和高 IgE

Samuelov 等人在患有先天性红皮病伴掌跖角化病、少毛症和高 IgE（EPKHE; 615508 ）的 2 个无关近亲家族的受影响成员中（2013）在 DSG1 基因中发现了 2 个不同的纯合突变（125670.0008和125670.0009）。每个家族中的突变与疾病分离，所有杂合子携带者都显示掌跖角化过度丘疹和斑块，主要呈无条纹模式。功能分析表明，这两种突变都导致细胞膜上 DSG1 表达的丧失。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：

.0001 掌跖角化病 I，纹状体
DSG1、IVS2AS、GA、-1
在一个具有纹状掌跖角化病的 3 代荷兰家庭中，18 号染色体（PPKS1; 148700 ），Rickman 等人（1999）在与疾病表型分离的 DSG1 基因的内含子 1 的 3 引物剪接受体位点中发现了 G 到 A 的转变。这导致编码部分原序列、成熟蛋白质切割位点和高度保守的第一胞外域的一部分的外显子 3 的框内缺失。受影响的个体在荷兰血统中存在超过 2 代，具有男性到男性的遗传，据推断，较早一代的一名成员受到影响但未进行临床诊断。里克曼等人（1999）得出的结论是单倍体不足可能是该家族中显性疾病的一种机制，并表明他们相当轻微的临床症状可能是部分错误剪接效率和受影响个体是杂合子这一事实的结果，因此只有一小部分 DSG1是缺乏外显子3的异常类型。

.0002 掌跖角化病 I，纹状体
DSG1, 1-BP INS, 1079C
在患有纹状掌跖角化病（PPKS1; 148700 ）的德国亲属中，最初由Hennies 等人研究（1995），Hunt 等人（2001）确定了 DSG1 基因外显子 9 中 1 bp 插入（c.1079insC）的杂合性，导致预计会导致下游提前终止密码子 6 残基的移码。在 50 个不相关的种族匹配对照中未发现突变。

.0003 掌跖角化病 I，纹状体
DSG1, 1-BP DEL, 1627A
在患有纹状掌跖角化病（PPKS1; 148700 ）的先证者中，Hunt 等人（2001）确定了 DSG1 基因外显子 11 中 1 bp 缺失（c.1627delA）的杂合性，导致移码，预计会导致下游 18 个残基提前终止密码子。在 50 个不相关的种族匹配对照中未发现突变。

.0004 掌跖角化病 I，纹状或弥漫性
DSG1, ARG26TER
在一名散发性掌跖角化病患者（PPKS1; 148700 ）中，Hunt 等人（2001）确定了 DSG1 基因外显子 2 中 c.76C-T 转变的杂合性，导致 arg26-to-ter（R26X）取代。

Keren 等人患有弥漫性无纹状掌跖角化病（见148700），来自犹太也门家族的一个父亲和 3 个女儿（2005）确定了 DSG1 R26X 突变的杂合性。该突变与家族中的疾病完全分离。3 个受影响的女儿表现出比她们父亲更温和的角化病，病变主要发生在脚底。

Dua-Awereh 等人在一个巴基斯坦家庭的 3 代以上受影响的 6 名成员中发现了PPKS（2009）确定了 DSG1 基因中 R26X 突变的杂合性。

.0005 掌跖角化病 I，焦点
DSG1, 1-BP INS, 121T
Milingou 等人在患有局灶性、无纹状掌跖角化病的利比亚父亲和 2 个女儿中（见148700）（2006）确定了 DSG1 基因外显子 3 中 1 bp 插入（c.121insT）的杂合性，导致预计会导致下游 10 个残基提前终止密码子的移码。在未受影响的家庭成员或 50 个不相关的对照中未发现该突变。

.0006 掌跖角化病 I，纹状体
DSG1, GLN201TER
Hershkovitz 等人在患有条纹掌跖角化病（PPKS1; 148700 ）的一个家庭的 3 代以上的 5 名受影响成员中（2008）确定了 DSG1 基因中 c.602C-T 转换的杂合性，导致第二个细胞外域中的 gln201-to-ter（Q201X）取代。在 9 名未受影响的家庭成员或 50 名人口匹配的健康对照中未发现该突变。来自受影响皮肤的活组织检查的 RT-PCR 显示突变体转录物的丢失，表明 PPKS1 的发生是由于无义介导的衰变导致的单倍体不足。

.0007 掌跖角化病 I，纹状体
DSG1, ARG144TER
在一名患有纹状掌跖角化病（PPKS1; 148700 ）的 40 岁苏格兰男子中，Zamiri 等人（2009）确定了 DSG1 基因外显子 5 中 c.430A-T 颠换的杂合性，导致 arg144-to-ter（R144X）取代。这种突变存在于他受影响的女儿身上，但没有出现在他未受影响的儿子身上。先证者受累足底表皮的免疫组织化学显示，基底上层、棘层和下部颗粒层中 DSG1 显着染色。

.0008 红皮病，先天性，伴掌跖角化病，毛少症和高 IgE
DSG1、IVS1、GA、-1
Samuelov 等人患有先天性红皮病伴掌跖角化病、少毛症和高 IgE（EPKHE; 615508 ）的2 个来自阿拉伯穆斯林血缘家庭的姐妹（2013）鉴定了 DSG1 基因内含子 1 中 c.49-1G-A 转变的纯合性。患者 cDNA 的直接测序显示外显子 2 的跳跃，预计会破坏 DSG1 信号肽。父母均为突变杂合子，显示掌跖角化过度。患者角质形成细胞显示 DSG1 在细胞质中积累，尤其是在细胞核周围，而对照角质形成细胞显示 DSG1 的连续膜染色。免疫染色还表明，与对照活检相比，患者角质形成细胞中 DSG1 的细胞质错误定位，内质网、高尔基体和内体标志物的双重染色显示细胞质 DSG1 与患者细胞中的这些内膜区室部分共定位。

.0009 红皮病，先天性，伴掌跖角化病，毛发少症和高 IgE
DSG1, 1-BP DEL, 1861G
Samuelov 等人在患有先天性红皮病、掌跖角化病、少毛症和高 IgE（EPKHE; 615508 ）的德鲁兹血统近亲家族的受影响成员中（2013）确定了 DSG1 基因中 1 bp 缺失（c.1861delG）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Ala621GlnfsTer3）的移码。患者皮肤活检显示几乎没有 DSG1 mRNA，可能反映了 mRNA 衰减；与这一观察结果一致，DSG1 的免疫荧光染色在很大程度上也是阴性的。缺失的所有杂合子携带者都表现出掌跖角化过度。