结蛋白

Desmin 是中间丝（IF） 蛋白家族的肌肉特异性成员。它是心脏和体节中最早的生肌标志物之一，并在卫星干细胞和复制成肌细胞中表达。在成熟的横纹肌中，结蛋白 IF 形成一个 3 维支架，似乎延伸到肌原纤维的直径。结蛋白 IF 围绕 Z 椎间盘并将整个收缩装置连接到肌膜细胞骨架、细胞质细胞器和细胞核（Kouloumenta 等人的总结，2007 年）。

▼ 克隆与表达

李等人（1989）确定 DES 基因编码一个 468 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与其他中间丝蛋白共享结构特征，包括螺旋结构域、一段七肽重复序列和接头的位置。Northern印迹分析在横纹骨骼肌、子宫平滑肌和培养的横纹肌细胞中检测到2.2-kb的转录物。

Vicart 等人从人体肌肉活检中得到了证实（1996）克隆并测序了 DES 基因，该基因编码 469 个氨基酸的蛋白质，分子量为 53 kD。结蛋白的头部结构域，包括残基 1 到 82，有几个假定的磷酸化位点，而杆结构域，包括残基 83 到 423，主要包含保守的疏水氨基酸。

▼ 基因功能

Tidball（1992）发现，在青蛙骨骼肌肌腱连接的细胞过程中，结蛋白与肌节蛋白细丝共同分布。Desmin 似乎介导了末端 Z 椎间盘和连接膜之间的附着，以及在每个肌节中串联连接 Z 椎间盘。与其他细胞骨架蛋白相比，结蛋白位于距离膜 30 nm 或更多的丝状核心内的细胞过程深处。Tidball（1992）得出结论，结蛋白在末端 Z 盘和膜相关蛋白之间提供连接，以形成与肌腱连接处的细丝平行的力传递系统。

Kusubata 等（1993）发现 Cdc2 激酶（ 116940 ）在鸡结蛋白的头部结构域中的丝氨酸/苏氨酸磷酸化诱导了向结蛋白丝解聚的转变。

通过对人类心脏 cDNA 文库的酵母 2-杂交分析，Kouloumenta 等人（2007）发现小鼠 desmin 的 N 端结构域与人 myospryn 的 C 端相互作用（CMYA5; 612193）。相互共免疫沉淀实验和体外翻译蛋白质的蛋白质下拉测定证实了直接相互作用。缺失分析表明，desmin 结合 myospryn 的 C 端 SPRY 域。培养的未融合原代小鼠心肌细胞的共聚焦显微镜显示这 2 种蛋白质在核外围以点状模式共定位。成年小鼠心脏免疫沉淀物的蛋白质印迹分析表明，结蛋白与溶酶体生物发生复合物成分dysbindin 和pallidin 相关，可能是通过其与myospryn 的相互作用。在成年小鼠心脏中，desmin 和 myospryn colocalized 在插入的椎间盘上。

▼ 基因结构

李等人（1989）确定 DES 基因包含 9 个外显子，跨度约为 8.4 kb。内含子序列包含 4 个 AluI 重复元件，启动子区域富含 G。

基因座控制区（LCR） 是转录调控元件，如 CpG 岛，可建立具有转录能力的开放染色质结构。与 CpG 岛不同，LCR 总是被发现与组织特异性基因有关。谭等人（2006）确定了与 DES 基因相关的肌肉特异性 LCR。DES LCR 是一个复杂的多组分元件，位于 DES 转录起始位点的 18 kb 5-prime 内。谭等人（2006）鉴定的基因2立即DES，SPEG和APEG1（见的下游615950），其也优选地在肌肉中表达，并且他们建议，DES LCR可以形成参与调节所有3种基因的表达的功能性表达模块。

▼ 测绘

Quax 等人通过在体细胞杂交体中使用 desmin 的 cDNA 克隆（1985）将 DES 基因分配给 2 号染色体。通过原位杂交，Viegas-Pequignot 等人（1989）将该基因定位到 2q35。

在小鼠中，Jankowski 和 Gumucio（1995）证明 tensin（ 600076 ）、villin（ 193040 ） 和 desmin 的基因在 1 号染色体上紧密相连。

▼ 分子遗传学

肌原纤维肌病 1

戈德法布等人（1998）报道了 2 个与结蛋白相关的心脏骨骼肌病（MFM1; 601419 ） 的家族，这些病与结蛋白杆结构域的高度保守的 C 端部分的突变有关。在一个患有成人骨骼肌病和轻度心脏受累的家庭中发现了杂合（ 125660.0001 ） 突变。在第二个家族中检测到2 个其他结蛋白突变（ 125660.0002 ; 125660.0003 ） 的复合杂合性，该家族具有儿童期心脏病和骨骼肌病侵袭性病程。

达拉卡斯等人（2000）在来自 8 个显性遗传的肌原纤维或结蛋白相关肌病家族的 22 名患者和 2 名散发性疾病的患者中搜索了 desmin 基因的突变。他们在 12 名患者（10 名来自 4 个家庭和 2 名散发性）中发现了突变，其中 7 名患有心肌病。

卡明斯卡等人（2004）研究了由 desmin 基因中的小框内缺失引起的骨骼或心脏骨骼肌病的 3 个家庭。两个患有骨骼肌病但没有心脏受累的波兰家族在一个已知在进化中保守的区域有 3 个氨基酸（ 125660.0012 ）的框内缺失。一个受影响的西班牙家庭有一个氨基酸缺失（ 125660.0013 ）。卡明斯卡等人（2004）表明，这些小的缺失以高度特异性的方式扰乱了结蛋白的卷曲螺旋结构。

在 4 名与结蛋白相关的肌病无关的先证者中，Bar 等人（2007）鉴定了 DES 基因中的 3 个新突变（参见，例如，125660.0015）位于蛋白质的非 α 螺旋 C 末端尾部结构域中。所有人都有严重的骨骼肌和心肌受累。这些和其他尾部结构域致病突变的功能表达研究表明，尾部区域的不同突变具有不同的功能影响。虽然一些突变蛋白无法组装成细丝，但大多数形成的细丝具有改变的粘度特性和/或与野生型结蛋白正确组装的能力受损。巴等人（2007） 表明结蛋白尾部突变可以影响多种途径，包括机械化学信号传导、细胞内转运以及与其他蛋白质的相互作用，导致不同的细胞功能障碍和不同的临床表型。

在 2 个远亲荷兰家族的受影响成员中，常染色体显性结蛋白相关肌病具有高度异质性的临床表现，从孤立的扩张型心肌病到更广泛的骨骼肌病和轻度呼吸问题，Bergman 等人（2007）确定了 DES 基因（S13F; 125660.0019 ） 中错义突变的杂合性，该突变在未受影响的家庭成员中不存在。

在患有结蛋白相关肌病的 2 代中国家庭的 4 名受影响成员中，Pica 等人（2008）确定了 DES 基因中 S13F 突变的杂合性。

范廷特伦等（2009）用Bergman 等人报道的 MFM1 重新研究了荷兰亲属（2007）并将其扩展到包括 3 个远亲家庭。作者描述了另外两个受影响的荷兰家庭，他们的祖先可以追溯到同一个荷兰大家族的共同祖先居住的人口稀少的小地区。所有 27 个受影响的个体都是 DES S13F 突变的杂合子；根据单倍型分析，该突变估计在 220 至 495 岁之间。患者心肌的免疫荧光分析显示主要桥粒蛋白的量正常，但与对照相比，插入的椎间盘更加复杂和拉长，并具有锯齿形外观。

Pinol-Ripoll 等人（2009）报告了一名女性患者，她从婴儿期开始反复发作晕厥，并在 20 岁时由于心力衰竭导致心脏、骨骼和平滑肌肉组织的破坏和死亡，他们确定了 21-bp 的纯合子desmin 基因中的缺失（ 125660.0004 ）。Pinol-Ripoll 等人（2009）指出，这是第一例报告的婴儿型结蛋白相关心脏病病例，并指出他们的患者具有先前由Munoz-Marmol 等人鉴定的相同突变（1998）在一个 15 岁的男孩身上。

在一名患有结蛋白相关肌病和致心律失常性右心室心肌病（ARVC） 的荷兰患者中，Otten 等人（2010）确定了 DES 基因错义突变的杂合性（N342D; 125660.0020 ）。

在一个分离常染色体显性 MFM1 和 ARVC 的瑞典大家族的受影响成员中，Hedberg 等人（2012）在 DES 基因中发现了杂合 P419S 突变（ 125660.0017 ）。

在 2 个由近亲父母所生的土耳其同胞中，Cetin 等人患有作者所说的常染色体隐性肢带肌营养不良症（LGMD2R）（2013）鉴定了 DES 基因中的纯合剪接位点突变（ 125660.0018 ）。LGMD2R 后来被Straub 等人重新归类为肌原纤维肌病的一种形式（2018）。通过纯合子作图和候选基因测序发现的突变与疾病分离，并且在几个对照数据库中没有发现。突变蛋白在具有正常肌原纤维组织的患者骨骼肌中表达，但共聚焦激光扫描显微镜显示结蛋白和核纤层蛋白 B（LMNB1; 150340）。患者在十几岁或二十多岁时发病，进行性近端肌肉无力和萎缩，影响上肢和下肢。两名患者都没有心肌病的证据，肌肉活检显示营养不良的变化，没有蛋白质聚集或肌原纤维肌病。

扩张型心肌病 1I

李等人（1999）使用候选基因方法来鉴定 44 名常染色体显性扩张型心肌病无关先证者的遗传缺陷。在 1 个无骨骼肌病的纯心肌病家族（CMD1I; 604765 ） 中，他们在 DES 基因（ 125660.0005 ） 中发现了 ile451-met 杂合突变。Goldfarb 等人的报告（1998）和Li 等人（1999）提出了 DES 基因突变的明显心脏基因型-表型相关性。

宫本等人（2001）在 265 名患有扩张型心肌病的日本先证者的队列中筛选了 DES 基因的外显子 8，并确定了 3 名与先前报告的 I451M 突变杂合的无关男性。3 名患者均未在体格检查中显示出任何骨骼肌受累的临床证据，并且没有人出现异常血清肌酸激酶水平或脊髓电图上的肌病模式。

泰勒等人（2007）分析了 425 名扩张型心肌病先证者的 DES 基因，并在 6 名散发性患者中鉴定了 5 个错义突变，其中 3 个可能是致病性的（参见，例如，125660.0021）。没有患者有明显的骨骼肌受累，尽管没有进行骨骼肌活检并且大多数患者没有进行正式的神经系统评估。3 种可能的致病突变的功能分析表明结蛋白丝组装的严重破坏。

神经源性肩胛骨综合征，Kaeser 型

在最初由 Kaeser（ 1964 , 1965 ）描述的一个具有肩胛骨肌无力和萎缩（SCPNK; 181400 ）的大型多代亲属中，Walter 等人（2007）在所有受影响成员的 DES 基因中检测到杂合错义突变（ 125660.0016 ）。

▼ 动物模型

维内克等人（2000）生成了 Des-null 小鼠并发现 desmin 不是急性拉伸强度所必需的，而是在激发-收缩耦合期间完整肌纤维的最佳激活。

李等人（1996）开发了 desmin-null 小鼠。尽管完全缺乏结蛋白，突变小鼠仍能发育并繁殖。在突变小鼠中形成骨骼肌、心脏肌和平滑肌，但在成年小鼠的横膈膜中观察到形态异常。这些异常的特征是无组织、膨胀和未排列的纤维。突变小鼠的心脏呈现出血区域，其中观察到纤维化和缺血。结蛋白的缺失也会导致平滑肌出现缺陷。李等人（1996）得出的结论是，结蛋白对于骨骼肌、心肌和平滑肌的成肌细胞或成肌细胞融合和分化不是必需的，但加强和维持这些组织的完整性是必不可少的。

Bar 等人使用分析超速离心法、粘度测定法和延时电子显微镜（2005）研究了小鼠结蛋白的 α 螺旋杆结构域内的肌病相关突变如何影响中间丝组装的不同阶段。14 个突变体中有 6 个允许在体外将结蛋白组装成正常的细丝，而其他突变体在不同阶段干扰装配过程，即四聚体形成、单位长度细丝形成、细丝伸长和中间细丝成熟。具有体外组装缺陷的突变体在转染细胞中产生点状聚集体，而在体外形成细丝的突变体在转染波形蛋白后形成看似正常的细胞骨架中间细丝（ 193060）-游离人肾上腺皮质癌细胞或波形蛋白阳性小鼠成纤维细胞。巴等人（2005）得出结论，体外突变结蛋白变体的组装缺陷程度与疾病表型不直接相关。

通过野生型和 Des -/- 小鼠心脏的免疫组织化学分析，Kouloumenta 等人（2007）发现 Des 敲除导致插入的椎间盘异常。在原代小鼠心肌细胞中，Des 敲除导致溶酶体定位错误。

▼ 等位基因变体（ 21 精选示例）：

.0001 肌病，肌原纤维，1
DES, ALA337PRO
对于患有成人发病的肌原纤维肌病-1（MFM1; 601419 ） 和轻度心脏受累的家庭成员，Goldfarb 等人（1998）在 DES 基因的外显子 5 中发现了杂合的 G 到 C 颠换，导致 ala337 到 pro（A337P） 取代。

.0002 肌病，肌原纤维，1
DES、ALA360PRO
Goldfarb 等人在 4 名患有严重儿童期心脏骨骼肌病（MFM1; 601419 ） 的同胞中有 3 名（1998）确定了 DES 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 中的 G-C 颠换，导致 ala360-to-pro（A360P） 取代，以及外显子 6 中的 A-T 颠换，导致 asn393-to-ile（N393I） 替换（ 125660.0003 ）。超过最大发病年龄的几位未受影响的年长家庭成员具有这些突变中的一种；受影响同胞的55岁母亲和她54岁的姐姐显示A360P突变，66岁的叔叔携带N393I突变。

.0003 肌病，肌原纤维，1
DES, ASN393ILE
Goldfarb 等人讨论了在重度儿童期发病的肌原纤维肌病-1（MFM1; 601419 ）患者中在复合杂合状态下发现的 DES 基因中的 asn393-to-ile（N393I） 突变（1998），见125660.0002。

.0004 肌病，肌原纤维，1
DES, 21-BP DEL
在Ariza 等人报告的患有严重全身性肌病（MFM1; 601419 ） 的患者中（1995） , Munoz-Marmol 等（1998）在 DES 基因中发现了一个纯合的 21-bp 缺失，预测突变结蛋白缺乏 7 个氨基酸，残基 arg173 到 glu179。Munoz-Marmol 等（1998）提供了功能分析来证明这种突变严重损害了结蛋白在体内和体外组装成中间丝的能力。在 desmin-null 小鼠中，肌原纤维在机械压力下很脆弱，肌肉无力随着年龄的增长而发展。这种对机械敏感的表型在患者身上很明显，他在十几岁时就出现了肌肉无力。

Pinol-Ripoll 等人在一名女性患者中，从婴儿期开始反复发作晕厥，并导致心脏、骨骼和平滑肌组织破坏，并在 20 岁时死于心力衰竭（2009）确定了 DES 基因中相同 21-bp 缺失的纯合性。她的近亲未受影响的父母每个都是突变的杂合子。Pinol-Ripoll 等人（2009）指出，这是已知的最年轻的分子鉴定的结蛋白病患者。

.0005 心肌病，扩张型，1I
DES、ILE451MET
在常染色体显性遗传性单纯扩张型心肌病（CMD1I; 604765 ）的家族中，Li 等人（1999）在 DES 基因的核苷酸 1353 处发现了杂合的 C 到 G 颠换，导致 ile451 到met 取代。这种突变不存在于 920 条对照染色体中。所涉及的残基位于蛋白质的羧基尾部结构域，表明该区域在心肌细胞中具有重要的功能作用。

宫本等人（2001）在 265 名患有扩张型心肌病的日本先证者的队列中筛选了 DES 基因的外显子 8，并确定了 3 名与 I451M 置换杂合的无关男性。3 名患者均未在体格检查中显示出任何骨骼肌受累的临床证据，并且没有人出现肌酸激酶水平异常或脊髓电图上的肌病模式。3例均为散发；在有亲本 DNA 的 1 家族中，突变被证明是从头出现的。单倍型分析表明，其中 2 名男性可能有血缘关系。

.0006 肌病，肌原纤维，1
DES、LEU345PRO
在Horowitz 和 Schmalbruch（1994）报告的一个大的 6 代德系犹太人家庭的受影响成员中，患有结蛋白相关肌病（MFM1; 601419 ），Sjoberg 等人（1999）确定了他们声称的第一个结蛋白与常染色体显性遗传形式的结蛋白相关肌病共分离的点突变。该家族中的 leu345 到 pro 突变（L345P） 位于对二聚体形成很重要的结蛋白卷曲螺旋杆结构域的进化高度保守位置。L345P 结蛋白不能在转染的 HeLa 和 SW13 细胞中形成丝状网络。斯约伯格等人（1999） 得出结论，L345P 突变通过以显性负方式干扰中间丝组装的二聚化-聚合过程而导致肌病。

.0007 肌病，肌原纤维，1
DES, ARG406TRP
在心脏和骨骼肌病的散发病例（MFM1; 601419 ） 中，Park 等人（2000）证明了 DES 基因中 arg406 到 trp（R406W） 突变的杂合性。该突变未在患者的父亲、母亲或姐妹中发现。替代父亲被排除在外。单倍型分析表明，患者的父亲是结蛋白突变的种系嵌合体。

.0008 肌病，肌原纤维，1
DES、IVS3DS、AG、+3
在患有心脏和骨骼肌病（MFM1; 601419 ）的患者中，Park 等人（2000）在 DES 基因的内含子 3 的剪接供体位点的 +3 位置鉴定了杂合的 A 到 G 变化。表达研究证实该突变导致外显子 3 缺失。

在被诊断为常染色体显性遗传性肢带型肌营养不良症和心肌病的大家族的受影响成员中（Messina 等人，1997 年），Greenberg 等人（2012）在 desmin 基因的内含子 3 中发现了杂合的 A 到 G 转变。该突变是在骨骼肌的激光捕获显微切割和基于质谱的蛋白质组学确定结蛋白为细胞质内含物的主要成分后发现的。Messina 等人对该家族的初步映射研究（1997）发现与染色体 6q23 的连锁，该基因座被命名为“LGMD1D”。Greenberg 等人的后续映射（2012）排除了 6q23，因为该基因座与受影响家庭成员的表型不存在共分离。

.0009 肌病，肌原纤维，1
DES、IVS2、GA、-1
在患有心脏和骨骼肌病（MFM1; 601419 ）的患者中，Park 等人（2000）在 DES 基因的内含子 2 的剪接受体位点的 -1 位置鉴定了杂合的 G 到 A 变化。表达研究证实该突变导致外显子 3 缺失。

.0010 肌病，肌原纤维，1
DES、LEU385PRO
在患有心肌病和远端无力的患者（MFM1; 601419 ） 中，Sugawara 等人（2000）确定了 DES 基因中的从头错义突变：外显子 6 中的 C 到 T 转换，导致 C 端杆结构域中的 leu385 到 pro（L385P） 替换。该突变不存在于患者的父母或 100 名对照受试者中。该突变导致细胞质聚集和核 DNA 浓缩和断裂，表明该结蛋白区域的突变可能导致中间丝结构的破坏或细胞凋亡。作者指出，在 C 端杆结构域中发现了其他几个突变，并表明外显子 6 可能是导致结蛋白肌病突变的热点。

.0011 肌病，肌原纤维，1
DES, GLN389PRO
在一个孤立的结蛋白相关肌病病例（MFM1; 601419 ） 中，Goudeau 等人（2001）在 DES 基因的外显子 6 中发现了杂合的 1166A-C 颠换，导致在结蛋白杆结构域的 C 末端部分发生 gln389-to-pro（Q389P） 取代。患者是一名 55 岁男性，自 40 岁起出现远端肌肉无力，在接下来的 10 年中进展至近端肌肉以及腭咽肌和心肌。通过将含有患者突变的 desmin cDNA 转染到 3 种细胞类型中，Goudeau 等人（2001）证明了对结蛋白丝形成的显性负效应。

.0012 肌病，肌原纤维，1
DES, GLU359-ALA360-SER361 DEL
在 2 个没有心脏受累的患有肌原纤维肌病（MFM1; 601419 ） 的波兰家庭中，Kaminska 等人（2004）发现 3 个氨基酸的框内缺失改变了关键 2B 卷曲螺旋片段内的七肽周期性。3-氨基酸缺失在自然发生的口吃的下游立即引入了第二次口吃，从而使局部盘绕线圈展开的程度加倍。

.0013 肌病，肌原纤维，1
DES, ASN366DEL
在一个患有心脏和骨骼肌病（MFM1; 601419 ）的西班牙家庭中，Kaminska 等人（2004）发现单个氨基酸残基 asparagine-366 的框内缺失。患者在 36 岁时出现对称性远端下肢无力，并进展至腿部和手臂的近端肌肉。他在 50 岁时开始依赖轮椅。他在 56 岁时突然去世，可能是因为心脏并发症。患者的母亲和外祖母也患有类似疾病，也分别于 60 岁和 63 岁突然去世。

.0014 肌病，肌原纤维，1
DES, 3-BP DEL, 720GAA
施罗德等（2003）报道了一名患有远端肌病和心律失常的 40 岁患者（MFM1; 601419）。患者骨骼肌纤维显示谷氨酸和苹果酸的最大呼吸速率降低，以及更高的淀粉敏感性，表明复合物 I 活性的体内抑制。发现该患者在 DES 基因（720_722delGAA） 中携带 3 bp 缺失，导致第 240 位（K240del） 的单个赖氨酸缺失。K240del 突变无法在 SW13 细胞中形成从头结蛋白中间丝系统，并导致内源性中间丝网络的破坏和 3T3 细胞中病理蛋白聚集体的形成。这种突变在一个勘误中报告，其中作者指出最初的遗传分析是不正确的。最初报道的突变是 1-bp 插入（5141_5143insA），预计会导致截短的结蛋白（Lys239fsTer242）。

.0015 肌病，肌原纤维，1
DES、THR442ILE
在 3 名患有常染色体显性遗传性肌原纤维肌病-1（MFM1; 601419 ）的法国家庭成员中，Bar 等人（2007）确定了 DES 基因中的 1325C-T 转换，导致 C 端尾域中的 thr442 到 ile（T442I） 取代。先证者在 35 岁时出现近端和远端下肢无力和呼吸困难，一年后出现近端上肢无力。他的血清肌酸激酶升高，并在 44 岁时不得不坐轮椅。他在 46 岁时接受了气管切开术以进行夜间通气辅助。一年后，他因缓慢性心律失常植入了起搏器。值得注意的是，患者在病程中反复出现腹泻和便秘，表明平滑肌受累。他的母亲和 2 个姨妈死于心力衰竭。一位来自加拿大的散发患者，也有这种突变，33 岁时出现远端肌肉无力，大约 5 年后出现心肌病。体外和细胞培养中的功能表达研究表明，T442I 突变蛋白组装成具有异常粘度特性的细丝。与野生型结蛋白的共表达显示出丝形成和丝-丝相互作用的严重干扰，表明突变体和野生型蛋白质无法形成混合丝。

.0016 SCAPULOPERONEAL SYNDROME, NEUROGENIC, KAESER TYPE
DES、ARG350PRO
在最初由 Kaeser（ 1964 , 1965 ）描述的具有肩胛腓骨肌无力和萎缩（SCPNK; 181400 ）的大型多代亲属中，Walter 等人（2007）检测到 DES 基因中的杂合 1049G-C 颠换导致所有受影响成员中的 arg350 到 pro（R350P） 氨基酸取代。Bar 等人已经描述了这种突变（2005）在一个患有混合性远端肌病/肢带表型的家族中，Walter 等人将其列为家族 4（2007）。

巴等人（2005）报告了 R350P 突变的影响，该突变位于 α 螺旋卷曲螺旋结蛋白杆域的保守卷曲 2B 域中。转染研究表明，R350P 突变体结蛋白不能在无波形蛋白（ 193060 ） 的细胞中从头形成结蛋白中间丝网络，并且它破坏了成纤维细胞中的内源性波形蛋白细胞骨架。体外研究表明，R350P 突变体结蛋白的组装过程已经在单位长度的丝水平上受到干扰，进一步的关联反应会产生巨大的、紧密堆积的蛋白质聚集体。1:3 的比率（R350P 与野生型）足以有效阻止 desmin 中间丝的正常聚合过程。巴等人（2005） 得出结论，R350P 突变对结蛋白亚基的有序横向排列产生显性负效应。

.0017 肌病，肌原纤维，1
DES、PRO419SER
在一个瑞典大家族的 7 名受影响成员中，常染色体显性遗传性肌原纤维肌病-1 伴心律失常性右心室心肌病（MFM1; 601419 ） 最初由Melberg等人报道（1999） , Hedberg 等人（2012）在 DES 基因的外显子 7 中发现了一个杂合的 1255C-T 转换，导致在 desmin 的尾部区域发生 pro419 到 ser（P419S） 的替换。该突变通过外显子组测序鉴定并通过Sanger测序确认。该家族表型的特征是与肌病变化和肌肉活检中结蛋白积累相关的可变肌肉无力。三名患者患有致心律失常性右心室心肌病，导致死亡。对该家族的初步映射研究梅尔伯格等人（1999）发现与染色体 10q22 的连锁，该基因座以前在 OMIM 中被指定为 ARVD7。

.0018 肌病，肌原纤维，1
DES、IVS7AS、AG、-2
在 2 名土耳其同胞中，被诊断为常染色体隐性肢带型肌营养不良症（LGMD2R），被Straub 等人重新归类为一种肌原纤维肌病（MFM1; 601419 ）（2018），Cetin 等（2013）鉴定出 DES 基因（c.1289-2A-G） 内含子 7 中的纯合 A 到 G 转变，导致剪接位点突变并在 C 末端从残基 428 开始添加 16 个氨基酸。的同胞是近亲。通过纯合子作图和候选基因测序发现的突变与疾病分离，并且在几个对照数据库中没有发现。突变蛋白在具有正常肌原纤维组织的患者骨骼肌中表达，但共聚焦激光扫描显微镜显示结蛋白和核纤层蛋白 B（LMNB1; 150340），核层的一个组成部分。患者在十几岁或二十多岁时发病，进行性近端肌肉无力和萎缩，影响上肢和下肢。两名患者都没有心肌病的证据，肌肉活检显示营养不良的变化，没有蛋白质聚集或肌原纤维肌病。

.0019 肌病，肌原纤维，1
DES、SER13PHE
在 2 个远亲荷兰家族的受影响成员中，常染色体显性显性肌原纤维肌病-1（MFM1; 601419 ） 具有高度异质性的临床表现，从孤立的扩张型心肌病到更广泛的骨骼肌病和轻度呼吸问题，Bergman 等人（2007）确定了 DES 基因外显子 1 中 c.38C-T 转变的杂合性，导致“头”域中高度保守的九肽基序内的 ser13 到 phe（S13F） 取代。作者指出，第 13 位的丝氨酸是蛋白激酶 C 的磷酸化位点（ 176960） 并且是适当的二聚体-二聚体形成所必需的。在未受影响的家庭成员或 216 名种族匹配的对照中未发现该突变。单倍型分析证实了居住在附近村庄的两个家庭之间的远亲关系。

在一名 39 岁的中国男性中，Pica 等人出现了完全性心脏传导阻滞和轻度的近端和远端肢体无力（2008）确定了 DES 基因中 S13F 突变的杂合性。他的母亲和 2 名同胞也是该突变的杂合子，肢体无力程度稍轻一些。他患病的兄弟也报告了 2 次不明原因的晕厥发作，而他患病的姐姐报告了心悸发作。在他未受影响的父亲或 100 名不相关的对照中没有发现这种突变。BHK21 和 MCF7 细胞的转染研究证明了具有突变型和野生型 DES 的精细丝状结蛋白网络；然而，与野生型相比，S13F 突变体的结蛋白材料积累明显更多。

范廷特伦等（2009）用Bergman 等人报道的 MFM1 重新研究了荷兰亲属（2007）并将其扩大到包括 3 个远亲家庭。作者描述了另外两个受影响的荷兰家庭，他们的祖先可以追溯到同一个荷兰大家族的共同祖先居住的人口稀少的小地区。所有 27 个受影响的个体都是 S13F 突变的杂合子，这在 300 个种族匹配的染色体中没有发现。根据单倍型分析，该突变估计在 220 至 495 岁之间。所有受影响的家庭成员都表现出完全渗透但可变的主要心脏表型，其特征是早期传导疾病和右心室受累，包括右束支传导阻滞（RBBB） 和/或右室心动过速和 ARVC 表型。患者心肌细胞的免疫荧光显示，与对照心肌中所见的高强度直线、坚固线条相比，异常嵌入的椎间盘呈强烈的锯齿状，呈卷曲和拉长的形状。在电子显微镜下也观察到了这些高度不规则和扭曲的插层；然而，Z 盘似乎是对齐的。

.0020 肌病，肌原纤维，1
DES、ASN342ASP
在一名患有结蛋白相关肌病和 ARVC（MFM1; 601419 ）的荷兰患者中，Otten 等人（2010）确定了 DES 基因外显子 6 中 c.1024A-G 转换的杂合性，导致高度保守残基处的 asn342 到 asn（N342D） 取代。该突变存在于患者同样受影响的兄弟中，但未在 300 条对照染色体中发现。

.0021 心肌病，扩张型，1I
DES、ARG350TRP
Taylor 等人在 55 岁时被诊断出患有扩张型心肌病（CMD1I; 604765 ）（2007）鉴定了 DES 基因中 c.1134C-T 转换的杂合性，导致 arg350 到 trp（R350W）取代在 2B 杆结构域的保守 α-螺旋卷曲内的一个残基处。无法分析来自家庭成员的 DNA，但在 300 条对照染色体中未发现突变。先证者的 6 个已知 CMD 相关基因的突变为阴性，没有明显的骨骼肌受累，肌酸激酶水平正常。表达 R350W 突变的转染 SW13 细胞、人冠状动脉平滑肌细胞和新生大鼠心肌细胞的免疫荧光显微镜检查显示，大多数转染细胞的正常结蛋白细胞骨架结构严重破坏，抗体阳性染色细胞质蛋白聚集和聚集.