桥粒斑蛋白

桥粒是脊椎动物上皮细胞中最常见的细胞间连接类型。它们的特点是与其他细胞结构有两种形式的相互作用。首先，它们形成中等尺寸细丝的膜锚定位点，这些细丝被视为质膜下方明显的电子致密斑块。其次，特定的膜核心结构域与相邻细胞质膜的相应结构域相互作用，显然以稳定的方式介导细胞间粘附。桥粒中间丝复合体被认为赋予上皮抗张强度和弹性。桥粒蛋白可以根据它们是否与尿素不溶性“核心”或尿素可溶性“斑块”成分进行分级而分为 2 组。桥粒芯蛋白（125670） 是例如核心的蛋白质。斑块的主要蛋白质包括桥粒蛋白和斑珠蛋白（ 173325 ）。

▼ 克隆与表达

DSPI 和 DSPII 是分子量分别为 250 kD 和 215 kD 的相关蛋白质。它们是同一基因的剪接变体（Green et al., 1990）。

维拉塔等人（1992）鉴定了重叠的 cDNA 克隆，预测编码全长 310-kD 的 2,677 个氨基酸残基的多肽。斯塔彭贝克等人（1993）和Bornslaeger 等人（1996）利用有关桥粒蛋白序列的更新信息，表明它包含 2,871 个氨基酸，分子量约为 332 kD。

通过 RT-PCR，Kazerounian 等人（2002）调查了几个 plakin 家族成员的组织分布，包括 periplakin（ 602871 ）、plectin（ 601282 ）、desmoplakin、BPAG1（ 113810 ） 和 envoplakin（ 601590 ）。桥粒蛋白在几种组织中高水平表达，但在成人大脑中仅微弱表达，在骨骼肌或白细胞中未检测到。

▼ 基因结构

惠托克等人（1999）确定，desmoplakin 基因跨越大约 45 kb 的基因组 DNA，由 24 个外显子组成，大小从 51 bp 到 3,922 bp。对从培养的皮肤角质形成细胞中分离的总 RNA 进行 RT-PCR，然后进行序列分析，结果显示 700 bp 的 3-prime UTR 包含多聚腺苷酸化信号（AATAAA） 和 poly（A） 尾，表明整个 3-prime UTR 的特征。

▼ 测绘

通过对体细胞杂种的研究，Arnemann 等人（1991）将 DSP 基因定位到染色体 6pter-p21。奥拉维森等人（1997）报道了 6p25-p23 上 39 个 EST 的精细定位，这些 EST 先前已在辐射杂种中定位。大多数 EST（39 个中的 31 个）位于 6p24-p23 区间；其中，8 个位于单个 PAC 克隆内。DSP 是这 8 个基因座中最端粒的。

▼ 基因功能

安哈尔特等人（1990）发现了一种自身免疫性疾病，他们称之为副肿瘤性天疱疮，与淋巴恶性肿瘤、胸腺瘤和低分化肉瘤有关。奥斯勒等人（1992）证明抗桥粒蛋白的自身抗体是副肿瘤性天疱疮体液自身免疫反应的重要组成部分。

▼ 分子遗传学

掌跖角化病 II

阿姆斯特朗等人（1999）与遗传性掌跖角化病的条纹形式，指定类型II（; PPKS2描述的第一杂合突变在DSP基因，在一个家庭612908）。该突变是外显子 4 中的 C 到 T 转换，预计会导致肽的 N 端区域中的过早终止密码子（ 125647.0001 ）。这不仅是第一个报道的桥粒蛋白突变，而且据说它是第一个涉及结构元件单倍剂量不足的遗传性皮肤病。阿姆斯特朗等人（1999）得出结论，desmoplakin 的剂量对于维持表皮完整性至关重要。

在一名 45 岁的男性建筑工人中，Whittock 等人患有纹状掌跖角化病（1999）确定了 DSP 基因中剪接位点突变的杂合性（ 125647.0024 ）。他受轻度影响的母亲和儿子，以及他的 3 个未受影响的同胞，也是该突变的杂合子。作者得出结论，创伤显然与这个家庭的表型表达相关，因为作为体力劳动者的受影响成员的临床特征最为突出，而他的母亲和从事久坐工作的同胞则有轻微或无法检测到的体征。

伴有毛茸茸的头发和角化病的扩张型心肌病

诺格特等人（2000）描述了 DSP 基因 7901delG（ 125647.0002 ）中的第一个隐性人类突变，该突变导致广泛的纹状角化病，特别影响掌跖表皮、羊毛状毛发和扩张型左心室心肌病（Carvajal 综合征；605676）。许多患有这种综合征的患者在青少年时期就患有心力衰竭，导致早期发病。皮肤的组织学显示大的细胞间隙和在角质形成细胞粘附的罕见部位聚集的桥粒。患者皮肤的免疫组织化学显示基底上角化细胞中角蛋白的核周定位，表明中间丝网络塌陷。

乌祖姆库等人（2006）描述了一名隐性遗传性心律失常扩张型心肌病患者，左心室和右心室受累、表皮松解性掌跖角化病和毛茸茸的头发（ 605676 ）。该患者表现出严重的心脏表型，在 4 岁时起病早，并迅速进展为心力衰竭。在桥粒蛋白基因（ 125647.0010 ） 的外显子 23 中发现了纯合无义突变 R1267X，这导致较大的桥粒蛋白同种型 I 的同种型特异性截断。大部分 DSPI 特异性杆状结构域和 C 末端的丢失通过蛋白质印迹和免疫荧光确认面积。据报道，DSP 同种型 I 是桥粒的一种专性成分，并且是心脏组织中存在的唯一同种型。乌祖姆库等人（2006）证实它是主要的心脏亚型，并且还表明心脏的几个隔室具有可检测的亚型 II 表达。

在患有 Carvajal 综合征的土耳其女孩中，Rasmussen 等人（2013）确定了 DSP 基因中 1-bp 缺失的纯合性（ 125647.0014 ）。

扩张型心肌病伴毛茸茸、角化病和牙齿发育不全

在患有扩张型心肌病、掌跖角化病、羊毛状毛发和牙齿发育不全的女性患者（DCWHKTA; 615821 ） 中，Norgett 等人（2006）确定了 DSP 基因中 30 bp 插入的杂合性（ 125647.0015 ）。该突变不存在于她未受影响的母亲或 160 条对照染色体中；无法从她已故、同样受影响的父亲那里获得 DNA。

在 DCWHKTA 的父子中，Chalabreysse 等人（2011）确定了 DSP 基因错义突变的杂合性（S597L; 125647.0016 ）。第二个受影响的儿子拒绝了基因检测。

在 DCWHKTA 的父子中，Boule 等人（2012）分析的桥粒基因DSP，JUP，PKP2（602861），DSG2（125671），和DSC2（125645），并确定为杂合子在DSP基因（T564I;一个错义突变125647.0017）。其他基因未检测到突变，600条对照染色体未发现DSP突变。

博伊登等人（2016）分析了来自 496 个患有角化障碍的家族的外显子组数据，并确定了 3 个无关儿童，他们患有扩张型心肌病、毛茸茸的头发、红斑角化病和牙齿发育不全，他们是 DSP 基因中从头紧密聚集的错义突变杂合子：Q616P（125647.0021 ）、H618P（ 125647.0022 ） 和 L622P（ 125647.0023 ）。

皮肤脆弱-毛茸茸综合症

在 2 名患有皮肤脆性 - 毛茸茸综合征（SFWHS; 607655 ） 的先证者中，Whittock等人（2002）在这两个患者中突变的无义/错义组合证明化合物杂合度，cys809到叔/ asn287至赖氨酸（C809X / N287K;参见125647.0004）和gln664到叔/ arg2366到半胱氨酸（Q664X / R2366C;参见125647.0006），分别。惠托克等人（2002）报道这些突变的杂合子携带者没有表现出表型异常。预计无义突变 C809X 和 Q664X 会导致无义介导的 mRNA 衰变，从而导致桥粒蛋白单倍体不足。惠托克等人（2002） 得出结论，在某些情况下可以耐受桥粒蛋白单倍体不足，但与另一个等位基因上的错义突变相结合，后果是具有特定临床表现的严重遗传性皮肤病。

家族性致心律失常性右心室发育不良 8

Rampazzo 等人 在意大利北部观察到的 16 个家庭中的一个具有定位到染色体 6p24 的致心律失常性右心室发育不良（ARVD8；607450）（2002）发现受影响的成员是DSP 基因外显子 7 中错义突变（S299R; 125647.0003 ） 的杂合子。作者指出，DSP 与结斑珠蛋白（JUP; 173325 ） 一起锚定于桥粒钙粘蛋白，形成非跨膜蛋白的有序阵列，然后与角蛋白中间丝结合。S299R 错义突变位于 N 端结构域，参与 JUP 结合和桥粒钙粘蛋白-JUP 复合物的聚类。兰帕佐等人（2002）认为 S299R 突变的杂合子携带者不存在皮肤缺陷的原因可能是，考虑到这种突变不影响 DSP 中间细丝的结合，相反，它被其他产生角化皮病表型的突变靶向。在 S299R 突变的杂合子中，由于 DSP 功能分子的二聚体性质，大多数桥粒钙粘蛋白-JUP 复合物是有缺陷的。这将解释由这种突变引起的疾病的主要遗传模式。

在对 66 名 ARVD 先证者的突变分析中，Yang 等人（2006）确定了 DSP 中的 4 个变体：V30M、Q90R、W233X 和 R2834H（ 125647.0012 ）。为了建立这些 DSP 错义突变与 ARVD 之间的因果关系，他们对突变蛋白进行了体外和体内分析。与野生型 DSP 不同，N 端突变体（V30M 和 Q90R）未能定位于形成桥粒的细胞系中的细胞膜，并且未能结合并共免疫沉淀连接处的斑珠蛋白。多次尝试生成 N 端 DSP（V30M 和 Q90R）心脏特异性转基因失败；胚胎分析揭示了严重心室扩张的证据，这可能导致胚胎致死。杨等人（2006）能够开发具有 C 端突变体（R2834H） 或野生型 DSP 心脏限制性过表达的转基因（Tg） 小鼠。虽然过度表达野生型 DSP 的小鼠没有可检测到的组织学、形态学或功能性心脏变化，但 R2834H-Tg 小鼠的心肌细胞凋亡、心脏纤维化和脂质积累增加，同时两个心室的心室扩大和心脏功能障碍。这些小鼠还在插入的椎间盘处显示了 DSP-desmin 相互作用的中断，并显示了这些椎间盘的超微结构变化。数据表明，心肌细胞中的 DSP 表达对于维持心脏组织完整性至关重要，并且 DSP 异常通过心肌细胞死亡、脂质代谢变化和心脏发育缺陷导致 ARVD。125647.0011）。

拉斯穆森等人（2013）研究了 4 名 DSP 基因突变患者、3 名 ARVD 患者和 1 名 Carvajal 综合征患者。突变携带者在心肌和表皮组织中均存在异常DSP表达；疾病机制包括单倍剂量不足、显性负效应或两者兼而有之。作者得出结论，由于桥粒型心肌病患者心脏组织中的蛋白质异常也存在于其角质形成细胞中，因此来自受影响个体的人类角质形成细胞培养物可用于蛋白质表达研究和分子疾病机制的阐明。

在 65 名 ARVD 患者的队列中，Christensen 等人（2010）筛选了 5 个桥粒基因以及 TGFB3 基因（ 190230 ） 并确定了 1 名患者是 DSP 基因（ 125647.0024 ） 中c.939+1G-A 剪接位点突变的杂合子，这之前在一个有纹状掌跖角化病的家庭。在 ARVD 患者中没有报告皮肤和头发的发现。

致死性棘层松解性大疱性表皮松解症

乔克曼等人（2005）报道了一名患者由于桥粒蛋白尾部的基因截断而导致皮肤和粘膜严重脆弱。他们命名的疾病，从婴儿死在10天的年龄，“致命的棘层松解大疱性表皮松解”（埃勃拉; 609638）。皮肤脆弱伴有普遍性脱发、新生儿牙齿和指甲脱落。患者死于大量经皮体液流失。组织学显示整个棘层有基底上裂和棘层松解，类似于天疱疮。电子显微镜显示角蛋白中间丝与桥粒断开。桥粒蛋白的免疫荧光染色显示患者皮肤中有明显的点状细胞间模式。蛋白质分析显示截短的桥粒蛋白多肽的表达。突变分析显示，患者是 2 个 DSP 突变的复合杂合子，R1934X（ 125647.0008 ） 和 6370delTT（ 125647.0009）。通过 RT-PCR 检测到异常 mRNA 转录本，这些转录本预测翻译过早终止，DP 尾中的 3 个中间丝结合亚域丢失。

Bolling 等人的2 兄弟患有致命的大疱性棘层松解表皮松解症（LAEB/EBLA），来自一个近亲也门家族（2010）确定了 DSP 基因（ 125647.0018 ） 中5 bp 缺失的纯合性，导致 C 末端和整个杆结构域被截断。受影响皮肤的电子显微镜显示缺乏桥粒内部致密斑块，这与先前报道的患者（Jonkman 等，2005）形成对比，后者的突变仅截断了桥粒蛋白 C 末端，并且在该患者中看到了正常的桥粒。博林等人（2010）得出结论，desmoplakin 棒包含内部致密斑块。

在患有 EBLA 的女婴中，Hobbs 等人（2010）确定了 DSP 基因中 1-bp 缺失的纯合性（ 125647.0019 ）。

待确认的关联

有关 DSP 基因变异与先天性红皮病与掌跖角化病、少毛症和高 IgE 之间可能关联的讨论，请参见125647.0020。

▼ 动物模型

Vasioukhin 等人（2001）产生了桥粒蛋白小鼠敲除并表明表皮完整性需要桥粒蛋白。对 DP-null 皮肤的机械应力会导致细胞间分离。DP-null 皮肤中表皮桥粒的数量与野生型相似，但它们缺乏角蛋白丝，这会损害它们的功能。DP-null 角质形成细胞在体外几乎没有桥粒，并且在上皮片形成过程中无法进行肌节蛋白重组和膜密封。粘附连接也减少了。在体外，DP 转基因表达挽救了这些缺陷。因此，桥粒蛋白是组装功能性桥粒、维持细胞骨架结构和加强稳定细胞间粘附所必需的膜附着所必需的。

▼ 等位基因变体（ 24 精选示例）：

.0001 掌跖角化病 II
DSP，GLN331TER
在一个大的亲缘族与掌跖角化病的条纹亚型并证明该疾病的联动6p21（PPKS2; 612908），Armstrong等（1999）在外显子 4 的核苷酸 1323 处发现了杂合的 C 到 T 转换，将谷氨酰胺残基转化为终止密码子（gln331 到 ter）。在 cDNA 筛选中未检测到突变。角质形成细胞中突变等位基因转录的 RNA 的缺失表明无义介导的 mRNA 衰变在该亲属中起作用，导致功能无效的等位基因和桥粒蛋白单倍体不足。

.0002 心肌病，扩张，毛茸茸的头发和角化病
DSP, 1-BP DEL, 7901G
诺格特等人（2000）描述了 DSP 基因中的第一个隐性人类突变，7901delG，它导致广泛的条纹角化病，特别影响掌跖表皮、羊毛状毛发和扩张型左心室心肌病（DCWHK；605676 ）。预计该突变会导致提前终止密码子插入缺失下游的 18 个密码子，并导致蛋白质尾部区域的 C 结构域被截断。桥粒蛋白的这个区域与中间丝相互作用，将它们锚定在桥粒上（Bornslaeger 等，1996）。来自厄瓜多尔的 3 个家庭的所有受测试的受影响成员都是该突变的纯合子。虽然无桥粒蛋白的小鼠在发育早期死亡，但人类 7901delG 突变并非胚胎致死。作者假设在发育过程中建立组织结构不需要桥粒蛋白的尾部结构域。

.0003 致心律失常性右心室发育不良，家族性，8 岁
DSP, SER299ARG
在患有致心律失常性右心室发育不良对应到 6p24（ARVD8; 607450 ）的意大利家庭的受影响成员中，Rampazzo 等人（2002）在 DSP 基因的外显子 7 中发现了一个杂合错义突变，ser299-to-arg（S299R）。

.0004 皮肤脆弱 - 毛茸茸综合症
DSP，ASN287LYS
Whittock等人在患有皮肤脆性-毛茸茸综合征（SFWHS; 607655 ）的患者中进行了研究（2002）报道了 DSP 基因突变的复合杂合性：外显子 7 中的 861G-T 颠换，导致 asn287 到 lys（N287K） 取代，以及外显子 17 中的 2427T-A 颠换，导致 cys809- to-ter（C809X; 125647.0005 ） 替代。C809X 等位基因导致无义介导的 mRNA 衰减，仅表达 N287K DSP 基因产物，导致严重的角化病表型。

.0005 皮肤脆弱 - 毛茸茸综合症
DSP，CYS809TER
讨论 Whittock 等人的 DSP 基因中的 cys809-to-ter（C809X） 突变，该突变在皮肤脆弱 - 毛茸茸综合征（SFWHS; 607655 ）患者中以复合杂合状态被发现（2002），见125647.0004。

.0006 皮肤脆弱 - 毛茸茸综合症
DSP，ARG2366CYS
Whittock等人在患有皮肤脆性-毛茸茸综合征（SFWHS; 607655 ）的患者中进行了研究（2002）报告了 DSP 基因突变的复合杂合性：外显子 24 中的 7096C-T 转换导致 arg2366 到 cys（R2366C） 氨基酸变化，以及外显子 15 中的 1990C-T 转换导致gln664-to-ter 氨基酸变化（Q664X; 125647.0007 ）。Q664X 等位基因导致无义介导的 mRNA 衰减，仅表达 R2366C DSP 基因产物，导致严重的角化病表型。R2366C 变化发生在中间长丝羧基 B 域内。具体而言，这改变了第三个 38 个氨基酸重复序列的第 22 位带电残基。该序列在其他 plakin 分子 plectin 中高度保守（601282 ）、大疱性类天疱疮抗原-1（ 113810 ） 和表皮素（ 607553 ），具有GXRXLE的共有基序（Ruhrberg和 Watt，1997 年；Fujiwara 等人，2001 年）。该残基可能与与中间丝蛋白结合的束形成有关。预计半胱氨酸的取代会影响链内和/或链间二硫键，从而改变 C 端结构域的三级结构。

.0007 皮肤脆弱性-毛茸茸综合症
DSP, GLN664TER
讨论 Whittock等人在患有皮肤脆弱 - 毛茸茸综合症（SFWHS; 607655 ）的患者中以复合杂合状态发现的 DSP 基因中的 gln664-to-ter（Q664X） 突变（2002），见125647.0006。

.0008 大疱性表皮松解药，致命的棘皮松解药
DSP，ARG1934TER
与致死棘层松解大疱性表皮松解的婴儿（埃勃拉; 609638），Jonkman等（2005）在 DSP 基因的外显子 24 中发现了 2 个突变的复合杂合性。6079C-T 转换，导致 arg1934 到 ter（R1934X） 替换，继承自父亲，以及 2 bp 缺失（6370delTT; 125647.0009 ），预测移码导致从氨基酸 2031 开始的新序列并且在位置 2058 处提前终止，是从母亲那里继承的。杂合子父母是非血缘关系且表型正常。

.0009 大疱性表皮松解药，致命的棘皮松解药
DSP, 2-BP DEL, 6370TT
在DSP基因（6370delTT）2-bp缺失这是在复合杂合状态中发现与致死棘层松解大疱性表皮松解（埃勃拉;婴儿的讨论609638）由Jonkman等（2005），见125647.0008。

.0010 心肌病，扩张，毛茸茸的头发和角化病
DSP，ARG1267TER
在土耳其近亲父母的孩子中，隐性遗传性心律失常扩张型心脏病伴左右心室受累、表皮松解性掌跖角化病和毛茸茸的头发（DCWHK; 605676 ），Uzumcu 等人（2006）在桥粒蛋白基因的外显子 23 中发现了一个纯合的无义突变，arg1267 终止（R1267X），这导致了桥粒蛋白的较大异构体 I 的异构体特异性截断。氨基酸取代来自 3799C-T 转换。

.0011 重新分类 - 意义未知的变体
DSP，VAL30MET（ rs121912998 ）
这种变体，以前称为 ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR DYSPLASIA, FAMILIAL, 8，已被重新分类，因为它对表型的贡献尚未得到证实。

在一名患有致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD8; 607450 ）的患者中，Yang 等人（2006）确定了 DSP 基因中的 88G-A 转换，导致 val30-to-met（V30M） 取代。

Hamosh（2016 年）指出，在 ExAC 浏览器（2016 年 1 月 6 日）的 47,946 个等位基因中的 149 个中发现了 88G-A 突变（ rs121912998 ）。一个个体是该变体的纯合子。

.0012 致心律失常性右心室发育不良，家族性，8 岁
DSP, ARG2834HIS
在一名患有致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD8; 607450 ）的患者中，Yang 等人（2006）确定了 DSP 基因中的 8501G-A 转换，导致 arg2834 到 His（R2834H） 取代。

.0013 皮肤脆弱性-毛茸茸综合症
DSP, ARG2366HIS
来自 2 个相关沙特家庭的 5 名成员被诊断出患有皮肤脆性 - 毛茸茸综合症（SFWHS; 607655 ），Al-Owain 等人（2011）确定了 DSP 基因中 7097G-A 转换的纯合性，导致 arg2366 到 His（R2366H）取代。父母对突变是杂合的，在来自同一种族的健康对照个体的 400 条染色体中没有发现这种突变。没有报告心脏症状，也没有猝死家族史。在 4 岁和 7 岁的患者中，有 2 人的超声心动图评估正常；其他 3 名年龄分别为 3、14 和 16 岁的受影响成员拒绝接受正式的心脏检查。因为心肌病有时会在晚年发生，表现为毛茸茸和角化病的扩张型心肌病综合征（DCWHK; 605676 ），Al-Owain 等人（2011）表明目前的诊断并非毫无疑问。

.0014 心肌病，扩张，毛茸茸的头发和角化病
DSP, 1-BP DEL, 7780T
Rasmussen 等人在 12 岁时患有需要心脏移植的充血性心力衰竭的多毛和掌跖角化病的土耳其女孩中，与 Carvajal 综合征（DCWHK; 605676 ）的诊断一致（2013）确定了 DSP 基因最后一个外显子中 1 bp 缺失（c.7780delT） 的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Ser2594PhefsTer8） 的移码。她未受影响的表亲父母和 2 个同胞是缺失的杂合子。先证者及其母亲的培养角质形成细胞和表皮和心肌组织的免疫组织化学表达研究表明，纯合子患者将突变型 DSP 掺入心肌和表皮桥粒，而突变型 DSP 在健康杂合子母亲中几乎完全降解，其中表达与对照相比，野生型 DSP 减少了 50%。

.0015 心肌病、扩张、毛茸茸的头发、角化病和牙齿发育不良
DSP、30-BP INS、NT1823
在一个患有扩张型心肌病、角化病、毛茸茸和牙齿发育不全的女孩（DCWHKTA; 615821 ） 中，她在 18 岁时去世，Norgett 等人（2006）确定了 DSP 基因外显子 14 中密码子 608 的第二个和第三个核苷酸之间 30 bp 插入的杂合性，导致移码和在 N 末端添加 10 个氨基酸（QSQFTDARKI）。该突变不存在于女孩未受影响的母亲或 160 条对照染色体中；无法从她已故、同样受影响的父亲那里获得 DNA。桥粒蛋白和交界斑珠蛋白的免疫荧光分析（JUP; 173325） 先证者的皮肤活检显示，与对照样本不同，这些蛋白质在细胞膜周围的分布不是连续的，并且存在一些细胞质定位；相比之下，角蛋白 1（KRT1; 139350 ） 在患者皮肤中的定位与正常皮肤中的定位相当。

.0016 心肌病，扩张，毛茸茸的头发，角化病和牙齿发育不良
DSP, SER597LEU
在一对患有扩张型心肌病、掌跖角化病、毛茸茸和牙齿发育不全的父子中（DCWHKTA; 615821 ），Chalabreysse 等人（2011）确定了 DSP 基因外显子 14 中 c.1790C-T 转换的杂合性，导致 plakin 结构域中高度保守的残基发生 ser597 至 leu（S597L） 取代。先证者患病的哥哥拒绝了基因检测。在未受影响的母亲、祖父母、2 个未受影响的同胞或 100 条对照染色体中未发现该突变。

.0017 心肌病，扩张，毛茸茸的头发，角化病和牙齿再生
DSP，THR564ILE
在一对患有扩张型心肌病、掌跖角化病、羊毛状毛发和牙齿发育不全的父子中（DCWHKTA; 615821 ），Boule 等人（2012）确定了 DSP 基因中 c.1691C-T 转换的杂合性，导致 thr564-to-ile（T564I） 取代在高度保守的残基上。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0018 大疱性表皮松解药，致命的棘皮松解药
DSP, 5-BP DEL, NT2874
在从血缘家庭也门谁在生命的最初几天死于致命的棘层松解大疱性表皮松解2个兄弟（埃勃拉; 609638），博林等（2010）鉴定了 DSP 基因（c.2874del5） 内含子 20 外显子-内含子边界中 5 bp 缺失的纯合性，包括外显子 20 的四个 3-prime-most 核苷酸和内含子 20 的第一个核苷酸。该突变会破坏供体剪接位点，预计会导致过早终止密码子（Lys959MetfsTer5），并截断 C 末端和整个杆状结构域。在 100 个对照 DNA 样本中未发现该突变。作者根据基因组序列给出突变位置为35403del5（GRCh38），mRNA位置为3153del5。

.0019 大疱性表皮松解药，致命的棘皮松解药
DSP, 1-BP DEL, 7248T
在一个女婴谁在生活26天，从致命的棘层松解大疱性表皮松解死亡（埃勃拉; 609638），霍布斯等人（2010）确定了 DSP 基因外显子 24 中 1-bp 缺失（c.7248delT） 的纯合性，导致预计会导致 plakin-repeat 域 B 内过早终止的移码（Phe2416LeufsTer14）。患者未受影响的近亲父母是每个杂合的缺失。与对照相比，患者角质形成细胞表现出 E-钙粘蛋白（ 192090 ）降低和 N-钙粘蛋白（ 114020 ） 水平升高，并且细胞裂解物中的纤连蛋白（ 135600 ） 升高。此外，plakoglobin（ 173325 ） 和，在较小程度上， β-catenin（116806 ） 在患者角质形成细胞的细胞核中观察到。霍布斯等人（2010）提出升高的 N-钙粘蛋白和纤连蛋白可能会促进患者皮肤的再上皮化，而桥粒蛋白的丧失可能会触发“钙粘蛋白转换”。

.0020 未知显着性的变体
DSP, HIS586PRO
该变异被归类为意义不明的变异，因为它对与掌跖角化病、少毛症和高 IgE 相关的先天性红皮病综合征的贡献尚未得到证实（参见 EPKHE，615508）。

麦卡莱尔等人（2015）研究了一名患有先天性红皮病、鱼鳞病、掌跖角化病、指甲营养不良、毛茸茸的弥漫性少毛症、明显的牙齿发育不全和轻度整体发育迟缓的爱尔兰男孩。他还患有多种食物过敏症，并表现出持续的嗜酸性粒细胞增多症和 IgE 水平升高。心脏评估，包括超声心动图，无异常。先证者 DNA 的初步筛查结果显示，SPINK5（ 605010 ） 和 ADAM17（ 603639 ） 以及 8 个鱼鳞病相关基因和 2 个脓疱型银屑病相关基因的突变均为阴性。全外显子测序揭示了在EPKHE相关基因DSG1无致病变种（125670），但在 DSP 基因中发现了一个 de novo 杂合 c.1757A-C 颠换，导致在 Spectrin 重复序列 6 中保守的 α-螺旋中的 his586-to-pro（H586P） 取代。 在 DSP 中未检测到拷贝数变化或在 DSG1 中使用高密度 aCGH。在他的父母或 100 名种族匹配的对照中没有发现这种突变。免疫荧光分析显示异常的桥粒蛋白染色，表现为大的聚集体；此外，观察到DSG1 和 keratin-10（ 148080 ） 染色显着减少，并且 DSG1 出现在聚集体中。

.0021 心肌病，扩张，毛茸茸的头发，角化病和牙齿再生
DSP, GLN616PRO
在 3 岁时因扩张型心肌病死于心力衰竭的男孩中，该男孩还表现出毛茸茸的头发、红斑角化症和牙齿发育不全（DCWHKTA; 615821 ），Boyden 等人（2016 年）确定了 DSP 基因外显子 14 中从头 A 到 C 颠换（chr6：7,571,761，GRCh37）的杂合性，导致在血影蛋白重复序列​​中高度保守的残基处发生 gln616-to-pro（Q616P）取代6. 先证者的父母、大约 2,500 个对照外显子组或公共变异数据库（包括 ExAC 浏览器）中不存在该突变。免疫定位分析表明，与野生型 DSP 相比，Q616P 突变体的信号强度总体降低，定位更加弥散。此外，DSG1（125670） 染色在患者皮肤的细胞间连接处定位不如对照紧密，并且 JUP（ 173325 ） 染色保持细胞质并在基底细胞中弥散，与正常皮肤相比，基底上细胞中的细胞间定位更弱和更弥散。GJA1（ 121014） 与对照相比，患者皮肤中的表达显示出降低的膜染色强度和更弥散的细胞间定位。患者皮肤的电子显微镜检查显示基底层上的桥粒数量减少，这可能是由于在棘层角质形成细胞中通过脱落或内化使桥粒明显聚集。观察到由于桥粒的丢失，基底上细胞的细胞间隙变宽。四氧化钌染色显示脂质加工和分泌显着缺陷，层状体过早分泌，其结构和超分子组织有缺陷。

.0022 心肌病，扩张，毛茸茸的头发，角化病和牙齿再生
DSP, HIS618PRO
在一个患有扩张型心肌病、毛茸茸的头发、红斑角化症和牙齿发育不全的 8 岁男孩中（DCWHKTA; 615821 ），Boyden 等人（2016）确定了 DSP 基因外显子 14 中从头 A 到 C 颠换（chr6：7,571,767，GRCh37）的杂合性，导致在血影蛋白重复序列​​中高度保守的残基处发生 his618-to-pro（H618P） 取代6. 先证者的父母、大约 2,500 个对照外显子组或公共变异数据库（包括 ExAC 浏览器）中不存在该突变。原代人角质形成细胞中的表达分析表明 GJA1（ 121014） 与野生型 DSP 相比，H618P 突变体的膜强度低于 80%。除了外胚层特征外，先证者还患有畏光和角膜混浊，视力严重受损，发育迟缓，言语表达仅限于简单的句子。

.0023 心肌病，扩张，毛茸茸的头发，角化病和牙齿再生
DSP，LEU622PRO
在患有扩张型心肌病、毛茸茸的头发、红斑角化症和牙齿发育不全的女孩（DCWHKTA; 615821 ） 中，Boyden 等人（2016）确定了 DSP 基因外显子 14 中从头 T 到 C 转换（chr6：7,571,779，GRCh37）的杂合性，导致 leu622-to-pro（L622P） 在血影蛋白重复序列​​中的高度保守残基处取代6. 先证者的父母、大约 2,500 个对照外显子组或公共变异数据库（包括 ExAC 浏览器）中不存在该突变。在原代人角质形成细胞中的表达分析表明，与野生型 DSP 相比，L622P 突变体的GJA1（ 121014 ） 膜强度降低至低于 80%。

.0024 掌跖角化症 II
致心律失常性右心室发育不良，家族性，8 人，包括在内
DSP、IVS7、GA、+1
在45岁的男性建筑工人纹掌跖角化病（PPKS2; 612908），Whittock等（1999）鉴定了 DSP 基因内含子 7 中剪接位点突变（939+1G-A） 的杂合性。患者 cDNA 的嵌套 PCR 显示内含子 7 的所有 856 bp 都包含在 mRNA 中，导致下游 25 个氨基酸的终止密码子。先证者的轻度患病母子和他的 3 个未患病的同胞也具有杂合突变，这在 100 条种族匹配的对照染色体中未发现。作者得出结论，创伤显然与这个家庭的表型表达相关，因为作为体力劳动者的受影响成员的临床特征最为突出，而他的母亲和从事久坐工作的同胞则有轻微或无法检测到的体征。

在患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD8; 607450 ）的患者中，Christensen 等人（2010）确定了 DSP 基因中 c.939+1G-A 剪接位点突变（c.939+1G-A，NM_004415）的杂合性。未报告该患者的皮肤表现。