桥粒胶蛋白 2, 致心律失常性右心室发育不良 11

钙粘蛋白是钙依赖性糖蛋白的超家族，它们是细胞粘附分子。钙粘蛋白的两个家族，桥粒胶蛋白和桥粒胶蛋白，仅在细胞 - 细胞连接的桥粒类型中发现。桥粒糖蛋白 II 和 III 是同一基因的剪接变体，相对质量分别为 120,000 和 100,000。另见DSG1（125670）。

德博尔托利等（2010）研究了人体组织中的 DSC2 表达，发现几乎所有分析的样本，包括心脏、胰腺、肺、胎盘、大脑、骨骼肌、肝脏和肾脏，都显示出 DSC2 剪接形式 DSC2a 和 DSC2b 的表达。所有组织都显示出 2 种同种型的不同表达水平，De Bortoli 等人（2010）指出，在心脏中，与其他组织相比，DSC2b 的表达高于 DSC2a。

▼ 基因结构

格林伍德等人（1997）发现人类 DSC2 基因编码分布最广泛的桥粒蛋白，它包含 17 个外显子，大小从 46 到 258 bp 不等，跨越超过 32 kb 的 DNA。外显子 16 被交替剪接，产生 a 和 b 形式的蛋白质。观察到与其他钙粘蛋白显着程度的内含子位置保守性。

▼ 测绘

阿尼曼等人（1991）通过对体细胞杂交的研究，将负责 DG II/III 的单个基因分配到 9 号染色体的短臂；然而，金等人（1993）引用了未发表的数据，表明 DSC3 实际上不在 9p 上，而是在 18 号染色体上，其中 1 型桥粒蛋白（DSC1; 125643 ）位于。NCAD的小鼠同系物之间的紧密连接（114020），DSG1（125670），TTR（176300 DSC3），并且，所有这些都位于小鼠染色体18的区域具有同源性的人类18Q，建议DSC3可能是位于18q12.1。巴克斯顿等人（1994）通过对一组啮齿动物/人类体细胞杂交体的 DNA 进行 PCR 扩增，发现人类 DSC3 基因定位于 18 号染色体。

▼ 命名法

巴克斯顿等人（1993）提议将编码桥粒蛋白 DG2/3 的基因符号化为 DSC3，因为它是牛桥蛋白 3 型的人类直系同源物。没有描述过牛 2 型桥蛋白的人类等价物。每个桥粒蛋白基因编码 2 个相差约 6 kD 的产物，这些产物来自单个基因的可变剪接转录本。这导致在编码较小形式的 mRNA 中包含一个 46 bp 的外显子，该外显子包含一个框内终止密码子。较大的形式被指定为“a”；较小的，'b.'

▼ 分子遗传学

家族性心律失常性右心室发育不良 11

在患有致心律失常性右心室发育不良-11（ARVD11; 610476 ）的 4 个无关家族的受影响成员中，Syrris 等人（2006）在 DSC2 基因中发现了 2 个不同的杂合突变（125645.0001和125645.0002）。这两种突变都导致了桥粒蛋白 2 蛋白的移码和过早终止。疾病外显率不完整。

Heuser 等人（2006）调查了 88 名不相关的 ARVC 患者的 DSC2 突变。他们在内含子 5（ 125645.0003）的 DSC2 基因，这导致使用神秘的剪接受体位点并创建下游过早终止密码子。对患者样本中心脏 DSC2 表达的定量分析显示突变转录本的丰度显着降低。斑马鱼胚胎中的 Morpholino 敲低揭示了 dsc2 在建立正常心肌结构和功能方面的需要，其中桥粒斑块面积减少，桥粒细胞外电子致密中线丢失，以及相关的心肌收缩力缺陷。这些数据确定 DSC2 突变是人类 ARVC 的一个原因，并证明 DSC2 的生理水平对于正常心脏桥粒形成、早期心脏形态发生和心脏功能至关重要。

德博尔托利等（2010）在 5 名不相关的意大利 ARVD 先证者中检测到 2 bp 插入（ 125645.0002 ），他们将其命名为 A897KfsX4，其中 4 名已知在其他 ARVD 基因中也携带突变。在 400 条对照染色体中的 6 条中也发现了 A897KfsX4 变异（等位基因频率，1.5%）。注意到 A897KfsX4 变异仅影响 DSC2a 亚型而不影响 DSC2b，后者在心脏中的表达高于 DSC2a，De Bortoli 等人（2010）建议 DSC2a 的相对缺乏可能会被 DSC2b 补偿，并且 A897KfsX4 应被视为一种罕见的多态性。

ARVD11 和轻度掌跖角化病，有或没有毛茸茸的头发

在 2 名患有 ARVD 的巴基斯坦同胞中，左心室受累以及轻度掌跖角化病和毛茸茸的头发，其中纯合子映射排除了 JUP（ 173325 ）、DSP（ 125647 ）和 PKP2（ 602861 等）基因的参与，Simpson（2009）确定了 DSC2 基因中 1-bp 缺失的纯合性（ 125645.0004 ）。未受影响的表亲父母和未受影响的姐妹是该突变的杂合子携带者，在 300 条对照染色体中未发现该突变。

在 2 个具有 ARVD 的加拿大 Hutterite家族中，Gerull 等人（2013）确定了 DSC2 基因（Q554X; 125645.0005 ）中无义突变的纯合性，该基因与两个家族的疾病完全分离。一名患者表现出轻度掌跖角化过度，头发正常。

▼ 等位基因变体（ 5 精选示例）：

.0001 致心律失常性右心室发育不良，家族性，11 岁
DSC2, 1-BP DEL, 1430C
在患有致心律失常性右心室发育不良-11（ARVD11; 610476 ）的母女中，Syrris 等人（2006）在 DSC2 基因的外显子 10 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（1430delC），导致蛋白质在密码子 480 处移码和过早终止。预计突变蛋白质将失去跨膜和细胞质成分。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体
DSC2, 2-BP INS, 2687GA
这种变异，以前称为 ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR DYSPLASIA, FAMILIAL, 11，已根据De Bortoli 等人的研究结果重新分类（2010）。

在 3 个与 ARVD11（ 610476 ）无关的家庭的受影响成员中，Syrris 等人（2006）在 DSC2 基因的外显子 17 中发现了一个杂合的 2-bp 插入（2687insGA），导致移码和过早终止（Glu896fsTer900；E896fsX900）。单倍型分析表明，这是一个反复发生的突变，而不是一个创始人突变。在 200 名种族匹配的对照中未发现该突变。

德博尔托利等（2010）在 5 名不相关的意大利 ARVD 先证者中检测到 Glu896fsTer900 变异，他们将其命名为 Ala897LysfsTer4（A897KfsX4），其中 4 名也携带其他已知 ARVD 基因的突变。在 400 条对照染色体中的 6 条中也发现了 A897KfsX4 变异（等位基因频率，1.5%）。作者指出，A897KfsX4 变异影响 DSC2a 同种型的最后 5 个氨基酸，而不影响 DSC2b 的最后 5 个氨基酸，DSC2b 在心脏中的表达高于 DSC2a，这表明 DSC2a 的相对缺乏可能会被 DSC2b 补偿。使用形成桥粒的心房心肌细胞系 HL-1 进行的转染研究表明，A897KfsX4 突变体 DSC2 定位于细胞质中，而野生型定位于质膜中；然而，免疫染色显示存在组装良好的桥粒，德博尔托利等（2010）建议 A897KfsX4 应该被认为是一种罕见的多态性。

.0003 致心律失常性右心室发育不良，家族性，11 岁
DSC2、IVS5AS、AG、-2
在一名患有致心律失常性右心室心肌病（ARVD11; 610476 ）的 58 岁男性患者中，Heuser 等人（2006）在 DSC2 基因的内含子 5 中观察到杂合剪接受体位点突变：631-2A-G。该突变导致使用隐蔽的剪接受体位点并产生下游过早终止密码子。

.0004 致心律失常性右心室发育不良，家族性，11 ，轻度掌跖角化病和毛茸茸的头发
DSC2, 1-BP DEL, 1841G
Simpson 等人在一位患有致心律失常性右心室发育不良 - 11（ARVD11）并伴有左心室受累，伴有轻度掌跖角化病和毛茸茸的头发的巴基斯坦兄弟姐妹中（见610476）（2009）确定了 DSC2 基因外显子 12 中 1-bp 缺失（1841delG）的纯合性，导致预计会导致提前终止密码子（Ser614fsTer625）的移码。未受影响的表亲父母和未受影响的姐妹是缺失的杂合子，这在 300 条对照染色体中未发现。

.0005 致心律失常性右心室发育不良，家族性，11 ，伴或不伴轻度掌跖角化病
DSC2, GLN554TER
在来自 2 个加拿大 Hutterite家族的6 名患有 ARVD 的患者中，Gerull 等人（2013）确定 DSC2 基因中 c.1660C-T 转变的纯合性，导致第四个细胞外钙粘蛋白结构域内的 gln554-to-ter（Q554X）取代。该突变在2个家系中与疾病完全分离；在来自南达科他州的 1,535 名 Schmiedeleut Hutterites 样本中也发现了 9.4% 的载频，其中检测到 6 个纯合子。来自纯合个体的心内膜心肌活检样本的免疫组织化学显示，插入的椎间盘处截短的 DSC2 蛋白的表达发生了改变，但其他桥粒蛋白的免疫反应性变化很小。在 HEK293 和 HeLa 细胞中重组表达的突变体 DSC2 证实了一种稳定的、部分加工的截短蛋白，具有细胞质和膜定位。格鲁尔等人（2013）表明头发和皮肤的参与，正如辛普森等人在巴基斯坦血统的家庭中所观察到的那样（2009）（ 125645.0004 ），可能取决于突变的确切位置或修改的遗传/种族背景。