主要情感障碍 1

双相情感障碍是一种遗传异质性复杂特征。双相情感障碍的一个易感基因位点 MAFD1 已被定位到染色体 18p。

其它映射位点包括MAFD2（309200）在染色体Xq28，MAFD3（609633）上21q22染色体，MAFD4（611247上16p12染色体），MAFD7（612371上22q12染色体），MAFD8（612357）上10q21染色体，和MAFD9（612372上）染色体 12p13。

上位相互作用被假定为指定座位MAFD5（611535）染色体2q22-Q24和MAFD6（611536染色体6q23-Q24）。

▼ 临床特点

抑郁症是一种普遍的（1% 到 2%）和主要的疾病，其特征是与躯体症状相关的烦躁发作。它可能有躁狂抑郁（双极）或纯粹抑郁（单极）的过程。双相情感障碍（BPAD）最典型的特征是躁狂（双相I，BP I）或轻躁狂（双相II，BP II）的发作，并伴有抑郁期（古德温和贾米森，1990）。如果不治疗，躁狂抑郁症的自杀率约为 20%。

▼ 生化特征

赖特等人（1984）研究了放射性碘标记的羟基苄基吲哚洛尔与来自受躁狂抑郁症影响的 5 个家族成员的淋巴母细胞系中的 β-肾上腺素能受体的结合。6 名躁郁症患者中的 4 名和 18 名未受影响的亲属或对照中只有 1 名的细胞系中的结合降低到低于对照值的一半。所有结合减少的细胞系来自3个家族；其余 2 个家族的成员表现出正常的结合。这些发现被解释为表明躁狂抑郁症的遗传异质性，以及在某些情况下β-肾上腺素能受体缺陷在对该疾病的遗传易感性中所起的作用。

奥莱利等（1994）提出了一个 2 代家庭，其中 8 名成员符合 DSM-III-R 重度抑郁症的标准。四名受影响的个体未能对标准治疗剂量的三环和新一代抗抑郁药产生反应，但随后对单胺氧化酶抑制剂反苯环丙胺产生反应。奥莱利等（1994）建议，对特定精神药物表现出优先反应的家庭可能是一个更同质的群体，可以在其中进行连锁分析。格罗夫等人（1994）还建议选择更同质的患者组进行连锁分析的一个有用标准是对特定治疗的反应。为此，他们研究了 121 名患有原发性情感障碍的先证者和 903 名一级亲属和配偶。71 名先证者对锂治疗有反应，50 人无反应。对锂反应者的一级亲属的研究表明，3.8% 的人患有双相情感障碍，而无反应者的亲属均未受到如此影响。精神分裂症在无反应者家庭中更为常见（2.4% 对 0.3%）。

在研究锂对非洲爪蟾形态发生的影响时，Klein 和 Melton（1996）确定锂通过抑制糖原合酶激酶 3-β（GSK3B；605004 ）而不是通过抑制肌醇单磷酸酶（ 602064 ）起作用。他们表示，他们的观察可能会为双相情感障碍的发病机制和治疗提供见解。

Drevets 等人使用正电子发射断层扫描（PET）图像的脑血流量和葡萄糖代谢率来测量大脑活动（1997）在家族性双相抑郁症患者和家族性单相抑郁症患者中，在胼胝体膝部的前额叶皮层腹侧定位了一个活动异常减少的区域。正如磁共振成像（MRI）所证明的那样，活动的减少至少部分是由皮质体积的相应减少来解释的。该区域以前曾参与调节对具有社会意义或挑衅性刺激的情绪和自主反应，以及调节抗抑郁药物靶向的神经递质系统。

威廉姆斯等人（2002）证明锂、卡马西平和丙戊酸，所有用于治疗双相情感障碍的药物，抑制感觉神经元生长锥的塌陷并增加生长锥面积。这些作用不依赖于糖原合酶激酶 3（参见606784）或组蛋白去乙酰化酶（参见601241）抑制。然而，肌醇会逆转药物对生长锥的影响，从而暗示其作用中肌醇的消耗。此外，网基网柄菌的发育对锂和丙戊酸敏感，但对两者的抗性是通过缺失编码脯氨酰寡肽酶的基因（ 600400），这也调节肌醇代谢。脯氨酰寡肽酶抑制剂逆转了所有 3 种药物对感觉神经元生长锥面积和塌陷的影响。威廉姆斯等人（2002）得出的结论是，他们的结果表明双相情感障碍及其治疗的分子基础。

▼ 遗传

遗传因素在双相情感障碍中的作用表明，单卵和异卵双胞胎的一致性分别为 57% 和 14%，以及被收养者与其生物学亲属之间的相关性（Cadoret，1978 年）。

Brent 和 Mann（ 2005 , 2006 ）指出，在对收养儿童和双胞胎的研究中，自杀行为的家族一致性可以通过遗传和环境因素来解释。25 岁之前开始的自杀行为具有高度家族性，受影响的家庭成员数量较多与年龄较早有关。

Craddock 和 Sklar（2013）指出，存在强有力的证据表明多基因对双相情感障碍风险的贡献（即，许多风险等位基因的影响很小）。他们表示，大多数双相情感障碍病例涉及多个基因或更复杂的遗传机制的相互作用，以及非遗传（环境）风险因素和随机因素的影响。

预期

在 34 个双相情感障碍单系家庭中，McInnis 等人（1993）比较了两代人之间的发病年龄和疾病严重程度。他们发现，第二代的发病时间比第一代早 8.9 至 13.5 年，病情严重程度是第一代的 1.8 至 3.4 倍。他们得出的结论是，遗传预期得到了证实，并且他们认为具有不断扩大的三核苷酸重复序列的基因可能与该疾病的遗传病因有关。

Gelernter（1995）回顾了 BPAD 和其他行为障碍的遗传学，并具体讨论了与McInnis 等人讨论的双相情感障碍可能预期相关的困难（1993）。McInnis（1996）追溯了预期的历史。他认为，它的根源在于法国大革命的社会混乱，以及法国“外星人”（精神科医生的早期术语）（Morel，1857）的医学观察以及19 世纪后期的意大利精神病学家（Lombroso，1911）。关于双相情感障碍和精神分裂症的预期有效性，McInnis（1996）引述Hodge 和 Wickramaratne（1995）得出的结论是“在精神疾病中，确定性偏见很普遍，没有简单的方法可以规避它”。

母源效应

麦克马洪等人（1995）测试了双相情感障碍遗传的起源效应，这可能反映了印记或线粒体遗传。他们检查了 31 个家庭样本中亲属中 BPAD 的频率和风险，这些样本通过接受治疗的 BPAD 先证者确定，并选择仅在 1 个亲本谱系中存在受影响的表型。他们观察到受影响母亲的频率高于预期（p 小于 0.04），母亲亲属患病风险增加 2.3 至 2.8 倍（P 小于 0.006），患病风险增加 1.3 至 2.5 倍对于受影响母亲的后代（p 小于 0.017）。在 7 个大谱系中，父亲多次未能将受影响的表型传递给女儿或儿子。综合起来，

许多家庭研究报告称，相对于父亲，患有双相情感障碍的先证者的母亲患病风险增加。也有报道称母子对过多。这些观察结果表明双相情感障碍可能是由线粒体 DNA 突变引起的。柯克等人（1999）对 25 名有精神疾病家族史的双相情感障碍患者的线粒体基因组进行了测序，这些患者表明是母系遗传。在使用 94 个病例和 94 个对照的关联研究中，在该测序中没有发现多态性与双相情感障碍有任何显着关联。为了确定他们的患者样本是否显示出针对母系谱系的选择证据，Kirk 等人（1999）基于多位点线粒体多态性单倍型，确定了双极组和对照组内所有可能的成对比较之间的遗传距离。这些分析显示，与匹配的对照组相比，双极组中密切相关的单倍型更少，这表明在该疾病中针对母系谱系进行了选择。这种选择被认为与复发性线粒体突变相容，后者与适应性略有下降有关。

▼ 测绘

与 18 号染色体（MAFD1）的连锁

在系统的基因组调查过程中，Berrettini 等人（1994）在显性和隐性模型下检查了 22 个躁狂抑郁（双极）家族与 11 个染色体 18 着丝粒周围标记基因座的连锁。在任一模型下，谱系的整体 lod 分数分析都不显着，但几个家庭在显性或隐性模型下产生与连锁一致的分数。这些数据的受影响同胞对分析产生了与 D18S21 连锁（p 小于 0.001）的证据。受影响的系谱成员分析也表明存在联系。结果被解释为表明在 18 号染色体的着丝粒周围区域存在易感基因，具有复杂的遗传模式。

根据Berrettini 等人的报告（1994） 18 号染色体上的 BPAD 易感性基因座以及McMahon 等人关于亲本效应的报告（1995） , Stine 等（1995）对 28 个核家族进行了连锁研究，这些家族被选为 BPAD 表型的明显单线遗传。他们使用了跨越 18 号染色体的 31 个多态性标记。该研究的特点是相对较小、受影响的家庭具有明显的单线遗传和精神病学家对家庭成员的直接临床评估。在受影响的表型的 2 个定义下，使用受影响的同胞对和 lod 评分方法测试了连锁的证据。受影响的同胞对分析表明先前报告的区域内 18p 标记的等位基因共享过多。最大的分享是在 D18S37。此外，在 18q 的 3 个标记处观察到父系而非母系传递的等位基因的过度共享。与 18p 和 18q 基因座连锁的证据在 11 个父系谱系中最强，即，父亲或其中一位父亲的同胞受到影响。结果被解释为斯廷等人（1995）为 BPAD 与 18 号染色体的联系提供了进一步的支持。

由Berrettini 等人的报告提示（1994）关于 18 号染色体着丝粒区域的双极易感基因座，Pauls 等人（1995）在旧秩序阿米什家庭中研究了来自该地区的标记。尽管在 1 个先前研究的阿米什族谱中重复了连锁发现，其中包含 4 个受影响的个体，但在更大的样本中排除了与该地区的连锁。保罗斯等人（1995）得出结论，如果双相情感障碍的易感位点位于 18 号染色体的这个区域，那么它在阿米什人中的意义不大。

在哥斯达黎加中部山谷（CVCR）的遗传隔离种群中，Freimer 等人（1996）在 2 个谱系中进行了严重双相情感障碍的连锁研究。CVCR 的 260 万居民主要是生活在 16 和 17 世纪的一小群西班牙和美洲印第安人的后裔；到 18 世纪初，CVCR 拥有单一人口，然后在近 200 年的时间里迅速增长，没有随后的移民（Escamilla 等人，1996 年）。弗莱默等人（1996）发现了染色体 18q22-q23 上特定位点的最有力证据，其中 16 个标记中有 7 个产生超过 1.0 的峰值对数分数。这种定位得到了所研究的 26 个受影响个体中的 23 个共享的标记单倍型的支持。作为该研究的延续，McInnes 等人（1996）对易患严重双相情感障碍的基因进行了完整的基因组筛选。他们认为只有患有双相情感障碍的个体才受影响，并筛选了基因组与 473 个微卫星标记的联系。他们使用了一个模型进行连锁分析，该模型结合了高表观率和外显率的保守估计。他们根据他们的结果建议 18q、18p 和 11p 值得进一步研究；在这些区域中，观察到 2 个或更多连续标记的 lod 分数。在研究的 1 个或两个家族中超过阈值的孤立 lod 分数也发生在其他 10 条染色体上。对来自 CVCR 的 2 个扩展 BP I 谱系的其他连锁研究表明 18p11.3 上有一个候选区域（Escamilla 等，1999）。

诺尔斯等人（1998）在大量的多重扩展谱系中没有发现双相情感障碍与染色体 18 着丝粒周围标记之间存在显着联系的证据。这是迄今为止报告的最大样本之一：53 个单线多重谱系中的 1,013 个基因分型个体。使用了十个高度多态性标记和一系列参数和非参数分析。不仅没有证据表明存在关联，而且也没有证据表明存在显着的亲本效应。

麦金尼斯等人（2001）通过创建物理图和开发 4 个新的微卫星和 26 个单核苷酸多态性（SNP）标记来进一步研究 18p11.3 区域，用于在哥斯达黎加家谱和种群样本中进行分型。人口样本中的精细关联分析结果以及对其中一个大谱系中单倍型的评估表明，候选区域包含 6 个基因，但也突出了常见疾病连锁不平衡映射的复杂性。

为了澄清双相情感障碍和 18q 之间的遗传联系问题，McMahon 等人（2001）分析了临床特征与等位基因共享之间的关系。通过先证者确定的患有 BP I 障碍的亲属接受了精神科医生的采访，分配了全源诊断，并在 18q21-q23 上用 32 个标记进行了基因分型。作者发现 18q21 上的父本等位基因共享与诊断亚型显着相关，并且在两个同胞都患有 BP II 的配对中最大。18q21-q23 中的父本等位基因共享在至少有 1 对同胞且都患有 BP II 的家庭中也显着增加。在这些家庭中，多点影响的同胞对连锁分析产生了 4.67 与所有家庭的 1.53 的峰值父系 lod 分数。因此，患有 BP II 的受影响同胞对区分显示出与 18q 连锁的证据的家庭和没有证据的家庭。具有 BP II 同胞对的家庭产生了更高的 lod 分数和改善的连锁分辨率。这些发现加强了 BPAD 和 18q 之间遗传连锁的证据，并为 BP II 作为 BPAD 的遗传有效亚型提供了初步支持。双相 II 型障碍的特征是轻躁狂，这种轻躁狂非常短暂或非常轻微，以至于不会引起明显的功能问题。另一方面，BP I 是对任何有严重问题躁狂状态（自大的极端症状、社会判断力差或由于工作分心导致的功能障碍等）的人的诊断。双相 II 型障碍的特征是轻躁狂，这种轻躁狂非常短暂或非常轻微，以至于不会引起明显的功能问题。另一方面，BP I 是对任何有严重问题躁狂状态（自大的极端症状、社会判断力差或由于工作分心导致的功能障碍等）的人的诊断。双相 II 型障碍的特征是轻躁狂，这种轻躁狂非常短暂或非常轻微，以至于不会引起明显的功能问题。另一方面，BP I 是对任何有严重问题躁狂状态（自大的极端症状、社会判断力差或由于工作分心导致的功能障碍等）的人的诊断。

与染色体 2q22-q24 的连锁

有关双相情感障碍易感性与染色体 2q22-q24 关联的讨论，请参见 MAFD5（ 611535 ）。

与染色体 3p 的连接

埃坦等人（2006）使用非参数连锁（NPL）分析对 87 对同胞对 384 个微卫星标记进行了全基因组搜索，确定为欧洲早发性双相情感障碍合作研究的一部分。研究了早发患者（发病年龄为 21 岁或以下），因为发病年龄可能有助于定义同质的双相情感障碍亚型。3p14 区域在分析的第一阶段显示出最显着的联系，NPL 得分为 3.51。具有增加的标记密度的附加连锁分析显示染色体 3p14 处的 NPL 得分为 3.83。

与染色体 4 的连接

布莱克伍德等人（1996）在苏格兰对 12 个双相家庭进行了连锁研究。在单个家族中，使用 193 个标记进行的基因组搜索表明 4p 上的连锁，其中 D4S394 在显性遗传模型下产生 4.1 的 2 点对数得分。通过使用相邻标记的 3 点分析，他们获得了 4.8 的最大 lod 分数（使用 D4S394 对其他 11 个双极家庭进行分型，在所有家庭中，有证据表明与异质性相关，最大 2 点对数得分为 4.1（theta = 0.0；α = 0.35）。）

金斯等人（1998）报道了一种不同的方法来研究 Old Order Amish 中 BPAD 的连锁研究。为了确定是否存在预防或降低患 BPAD 风险的保护性等位基因，类似于在其他遗传疾病中观察到的情况，他们使用“心理健康”（没有任何精神疾病）作为全基因组连锁扫描中的表型显示 BPAD 高发病率的几个大型多代旧秩序阿米什族谱。他们在 D4S2949发现了强有力的证据，证明心理健康与 4p 上的一个位点有关，指定为 MHW1（ 603663 ）；最大非参数连锁分数 = 4.05，p = 5.22 x 10（-4）。他们还发现了 4q 位点的暗示性证据，指定为 MHW2（ 603664），在 D4S397；最大非参数连锁得分 = 3.29，p = 2.57 x 10（-3）。结果与某些等位基因可以预防或改变 BPAD 和其他相关情感障碍的临床表现的假设一致。

埃克霍尔姆等人（2003）对至少有 2 个受影响同胞的 41 个芬兰家庭的双相情感障碍的易感基因位点进行了全基因组扫描。他们确定了上16p12的独特基因座（见MAFD4，611247）和4q32观察到3个额外位点具有2点LOD值大于2.0，在标记，12q23和Xq25。在对这些染色体区域进行精细定位并对其他家族成员进行基因分型后，4q32 为 3 点分析提供了显着的连锁证据（D4S3049 和 D4S1629 之间的最大 lod = 3.6）。

与 5 号染色体的连接

加纳等人（2001）使用了一种算法，该算法允许对具有多个近交环的大型复杂谱系进行非参数连锁分析，以重新分析来自哥斯达黎加亲属分离严重双相情感障碍的基因组筛选数据（Freimer 等人，1996 年；McInnes 等人，1996 年）。结果与先前在 18 号染色体上的连锁发现一致，并且还表明 5 号染色体上存在一个使用传统连锁分析未识别的新基因座。

洪等人（2004）使用来自哥斯达黎加家系的 74 个个体进行连锁分析，并发现染色体 5q31-q33 上标记 D5S1480 和 D5S2090 之间存在 3.2 Mb 区域的证据。作者认为，相互矛盾的单倍型数据反映了不完整的外显率、表型或基因座/等位基因异质性。作者指出，弗莱默等人（1996）描述了同一家族中 18q22-q23 上的保守单倍型。洪等人（2004）发现 20 个受影响的个体中有 12 个共享两种单倍型，这表明这两个基因座在赋予疾病风险方面都很重要。

库恩等人（1993）在 8 个患有躁狂抑郁症的中等家庭中进行了广泛的连锁分析。当假设常染色体显性遗传时，273 个 DNA 标记的 lod 分数在 theta = 0.0 时小于 -2.0，174 个 DNA 位点在 theta = 0.05 时产生的 lod 分数小于 -2.0，4 个 DNA 标记位点的 lod 分数大于 1。 lod 分数大于 1 的标记，当使用受影响的谱系成员方法时，只有 D5S62 继续显示连锁证据。D5S62对应到远端5Q，含有多巴胺的神经递质受体的基因的区域（例如，126449），γ-氨基丁酸（例如，137160，137164），谷氨酸（例如，138248），和去甲肾上腺素（例如，109690、104219、104220）。

与染色体 6p 的连接

Smeraldi 等（1978）首次提出了染色体 6p21.3 上的 HLA 与情感障碍之间的联系，其基础是发现受影响的同胞比偶然预测的更频繁地共享 HLA 单倍型。魏特坎普等人（1981）同样发现了一个或多个与 HLA 相关的易感基因的证据。两组都没有将抑郁症细分为双相和单相亚型。可能在 1 个亚型中发现了更有力的连锁证据，或者可能会发现两者都与 HLA 相关，这表明它们是同一疾病的不同形式。Weitkamp 的研究家族之一是早先由Pardue（1975）报道的家族——事实上，Pardue 的亲属（ Wingerson, 1982 ）。魏特坎普等人（1981）发现成对的受影响同胞和成对未受影响的年长同胞的 HLA 单倍型同一性显着偏离预期（p 小于 0.005）。也许令人惊讶的是，在具有超过 2 个受影响成员的同胞中没有发现 HLA 单倍型身份的增加。当父母的易感基因负荷存在差异时（通过他们自己及其亲属的情感疾病的发生来估计），HLA 单倍型被随机传递给来自受影响的“高负荷”父母的未受影响或受影响的孩子，但不是随机来自未受影响的“低负荷”亲本（p 小于 0.001），表明存在隐性效应，即纯合子患病的机会更大。

斯坦瑟等人（1988）发表的数据显然证实了 HLA 与躁狂抑郁症之间的关系。结合他们之前的数据，分析的家庭总数为 117。与之前的研究一样，如果“高负荷”同胞，即有 3 个或更多受影响同胞的同胞，HLA 单倍型共享的增加超过随机预期, 分析中省略。魏特坎普（ 1981 , 1983）表明，随着包含易感基因的亲本 HLA 单倍型数量从 1 增加到 4，受影响同胞对之间 HLA 单倍型共享的程度应该降低。因此，他推断，当父母有最大遗传易感性（“高负荷”）与其中任一亲本可能贡献的遗传易感性仅限于该亲本的 2 个 HLA 单倍型中的一个的基因的家庭相比。如果一个人中情感障碍易感基因数量或种类的增加导致患病的可能性更大，Weitkamp 和 Stancer（1989）认为单相障碍中的 HLA 效应可能比双相障碍更大，并且在受影响成员很少的家庭中比在“高负荷”家庭中更明显。

舒尔茨等人（2004）扩展了Dick 等人的研究（2003）测试与不同分析方法、基因分型错误和特定性别图谱之间的联系的稳健性；用于原产地效应；以及与染色体 6p 上精神分裂症连锁区域内的标记相互作用（见 SCZD3；600511）。通过患有双相 I 型或分裂情感性双相情感障碍的同胞对确定的 245 个家庭成员使用跨越 6 号染色体的 18 个标记进行基因分型，并进行了非参数连锁分析。与 6q 的关联对分析方法、性别特异性图谱差异和基因分型错误具有鲁棒性。该基因座使风险增加了 1.4 倍。受影响的同胞比父本染色体更频繁地共享母本染色体（p = 0.006），这可以反映母本亲本效应。6q 和 6p22.2 的家族特异性连锁得分呈正相关（p 小于 0.0001）。每个基因座的连锁分析以与另一个基因座的连锁证据为条件，增加了两个基因座的连锁证据（p 小于 0.0005）。Lod 分数在 6q 上从 2.26 增加到 5.42，在 6p22.2 上从 0.35 增加到 2.26。

与染色体 6q22 的连锁

与第 8 号染色体的连接

奥夫夫等人（2002）对来自哥斯达黎加中部山谷的患者进行了严重双相情感障碍的全基因组关联研究。他们在几个染色体上观察到患有严重双相情感障碍的 LD；最显着的结果出现在近端 8p，该区域之前曾显示出与精神分裂症的联系。奥夫夫等人（2002）建议该区域可能对严重的精神障碍而不是特定的表型很重要。

Cichon 等人（2001）在德国、以色列和意大利血统的 75 个 BPAD 家族样本中使用 382 个标记进行了完整的基因组筛选。进行了参数和非参数连锁分析。在 8q24（D8S514；lod 分数 = 3.62）上获得了最高的 2 点 lod 分数，作者确认了 10q25-q26（D10S217；lod 分数 = 2.86）上的推定基因座。通过分析常染色体基因型数据，在染色体区域 2p24-p21 和 2q31-q32 中确定了推定的父本印记位点；母系印记的易感基因可能位于 14q32 和 16q21-q23。

帕克等人（2004）对来自 40 个高密度双相情感障碍扩展谱系的 373 个人进行基因分型，发现精神病性双相情感障碍（全基因组 p 小于 0.05）与染色体 9q31（lod = 3.55）和 8p21（lod = 3.46）显着相关的证据。其他九个站点获得支持链接的 lod 分数。最高的 lod 分数出现在精神病个体最集中的家庭亚组中。本研究中确定的七个基因座之前曾与精神分裂症有关，这表明精神病是双相情感障碍遗传研究中潜在有用的表型。

与 9 号染色体的连接

谢林顿等人（1994）使用来自 ABO-AK1-ORM 区域 9q34 的高度多态性微卫星标记对 5 个患有双相和单相情感障碍的多代家庭进行连锁分析。多巴胺 β-羟化酶基因座（ 223360 ）也在 9q34，被认为是候选基因。与Hill 等人的研究结果相反，他们的分析提供了反对该区域主要易感性等位基因的有力证据（1988），Tanna 等（1989）和威尔逊等人（1989 年，1991 年）。

文肯等人（2005）进行了全基因组扫描，以确定来自瑞典北部 Vasterbotten 一个孤立人群的 9 个家庭的情感谱系障碍（双相情感障碍和复发性单相抑郁症）的易感基因位点。染色体 9q 上的一个区域显示出最高的 2 点和多点 lod 分数。来自与 9q 相关的 3 个家族的 21 名患者中有 18 名遗传了一个共同的祖先单倍型，这将 9q31-q33 上的候选区域减少到 1.6 Mb。进一步的分析在来自 Vasterbotten 分离株的 182 名双相情感障碍患者中的 4.2% 中确定了共享单倍型，但在 182 名对照个体中没有。文肯等人（2005）得出结论，情感障碍的易感基因座位于染色体 9q31-q33 上。

与染色体 10q21 的连锁

费雷拉等人（2008）测试了来自 3 个孤立样本的 4,387 例双相情感障碍病例和 6,209 名对照中的 180 万个变异，并确定了与染色体 10q21 上的锚蛋白 G 基因（ANK3；600465）中的SNP rs10994336强相关的区域，其 ap 值为 9。 10（-9）。参见 MAFD8（ 612357 ）。

与 11 号染色体的连接

Egeland 等人认为宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧秩序阿米什人存在一种躁狂抑郁症（1987）与 INS（ 176730 ）和 HRAS1（ 190020 ）紧密相关。在使用与 11p 尖端的这些基因相关的 RFLP 的连锁研究中，theta = 0.0 时的最大对数值为 4.5。有趣的是Joffe 等人的描述（1986 年）关于非阿米什族系中地贫和情感障碍的共隔离。埃格兰等人（1987）建议将对应到 11p的酪氨酸羟化酶（TH; 191290 ）基因视为候选基因，因为该酶催化多巴胺合成途径中的一个重要步骤。吉尔等人。然而，（1988）排除了躁狂抑郁症与 11p 标记 HRAS1 和 INS 之间的紧密联系。另外两个小组未能发现 11p 标记与躁狂抑郁症的联系（Neiswanger 等，1990）。从对原始阿米什族谱研究的另一个延伸，Pauls 等人（1991）同样排除了与 11p 标记的连锁。帕克斯蒂斯等人（1991）在 Old Order Amish 中筛选了 185 个标记基因座后，没有发现连锁的证据。他们估计大约 23% 的常染色体基因组被排除在外。法律等（1992）确定了该谱系中 81 人的 INS 和 HRAS1 基因型，并排除了 11 号染色体区域作为基因位点，他们象征着 BAD（双相情感障碍）。

在 5 个冰岛谱系中，Holmes 等人（1991）没有发现躁狂抑郁症与多巴胺 D2 受体（DRD2; 126450 ）或 11q 附近的其他标记有关的证据。

与染色体 12p13 的连锁

费雷拉等人（2008）在4387案件躁郁症和来自3周孤立的样品6209点的控制和与SNP鉴定协会测试180万种变体rs1006737在CACNA1C基因（114205）上12p13染色体，具有7.0×10（-8）的p值。参见 MAFD9（ 612372 ）。

与染色体 12q 的连接

通过对 2 个丹麦双相情感障碍家庭的连锁分析，Ewald 等人（1998）发现微卫星标记 D12S1639 给出了 3.37 的显着对数值。早些时候，克拉多克等人（1994）提出了情感障碍和 Darier 病（ 124200 ）之间的联系，后者对应到 12q23-q24.1。来自加拿大家庭孤立研究的连锁结果（Morissette 等，1999）支持 12q23-q24 上存在易感基因座。为了利用孤立种群进行遗传作图和疾病基因鉴定，Degn 等人（2001）使用覆盖 12q24 区域 24 cM 的 17 个微卫星标记，研究了法罗群岛远亲双相情感障碍患者可能共享的染色体片段。最感兴趣的区域包含Ewald 等人研究的 2 个丹麦家族中先前报道的单倍型所暗示的主要区域（1998）。

埃瓦尔德等人（2002）报告了对 2 个丹麦高加索家庭中涉及双相情感障碍的风险基因的全基因组扫描，这些家庭的成员受到了几代人的影响。埃瓦尔德等人（2002）在 2 阶段方法中使用了 613 个微卫星标记。在 12q24.3（D12S1639）处获得连锁，两个测试家族的 2 点参数 lod 得分为 3.42（经验 P 值 0.00004，全基因组 P 值 0.0417）。D12S1639 的多点参数 lod 得分为 3.63（全基因组 P 值 0.0265）。在 1p22-p21（D1S216），发现了一个参数化的、仅受影响的 2 点对数值 2.75（经验 P 值 0.0002，全基因组 P 值 0.1622）。在 D1S216 发现 3 点对数得分为 2.98（全基因组 p 值 = 0.1022），多点非参数分析在 D1S216 产生最大非参数连锁（NPL）-所有得分为 17.60（p 值 = 0.00079）。

Cichon 等人在来自德国和俄罗斯的 2 个双相情感障碍患者队列中，共 883 名患者和 1,300 名对照者（2008）观察到疾病与染色体 12q21 上 TPH2 基因单倍型 1 中 3 个 SNP 的次要等位基因之间的关联（rs11178997、rs11178998和rs7954758；优势比为 1.6，p 值为 3）。单倍型 1 覆盖了 TPH2 基因的 5-prime 调控区和外显子 1 和 2 的一部分。Cichon 等人（2008）还观察到双相情感障碍与 TPH2 基因中的非同义 SNP 之间的关联（P206S; 607478.0003 ）。

与 16 号染色体的连接

有关双相情感障碍易感性与染色体 16p12 关联的讨论，请参见 MAFD4（ 611247 ）。

与 17 号染色体的连接

迪克等人（2003）对来自 250 个分离双相情感障碍和相关情感疾病的新样本的 1,152 个人进行了全基因组连锁分析，在美国的 10 个地点通过患有 BP I 情感障碍的先证者和患有 BP I 或分裂情感障碍的同胞确定障碍，双相型。在标记 D17S928 的染色体 17q（最大 lod 分数 = 2.4）和标记 D6S1021 附近的 6q（最大 lod 分数 = 2.2）上发现了连锁的暗示证据。在其他 3 个区域（染色体 2p、3q 和 8q）上观察到连锁的暗示证据。这项研究基于比以往任何分析都大的双相情感障碍连锁样本，表明有几个基因导致双相情感障碍。

与 20 号染色体的连接

在 9 个澳大利亚谱系中，Le 等人（1994）排除了双相情感障碍与编码刺激形式 G 蛋白（ 139320 ）的 α 亚基的基因的密切联系，该基因之前定位到染色体区域 20q13.2。

拉达克里希纳等（2001）研究了一个大型土耳其谱系，该谱系分离了明显的常染色体显性 BPAD，其中包含 13 个受影响的个体。发病年龄15～40，平均25岁。表型包括反复发作的躁狂和重度抑郁发作，包括自杀企图。锂治疗通常可以完全缓解。对整个基因组中 230 个高信息多态性标记的基因分型和随后使用显性遗传模式的连锁分析显示了染色体 20p11.2-q11.2 上 BPAD 易感基因座的有力证据。使用标记 D20S604、D20S470、D20S836 和 D20S838（100% 外显率）获得了 4.34（theta = 0.0）的最高 2 点对数值。使用信息丰富的重组体进行的单倍型分析能够在大约 42 cM 的区域内在标记 D20S186 和 D20S109 之间映射该家族中的 BPAD 基因座。作者指出，在先前对常见“多基因”小谱系的研究中尚未确定染色体 20 BPAD 易感性基因座，这可以解释为这些谱系中 20 号染色体 BPAD 基因座没有常见的有害突变和/或土耳其血统中存在严重突变，该突变本身导致对 BPAD 的易感性。

与染色体 21q22 的连锁

在 47 个双相情感障碍家庭的初步基因组筛选中，Straub 等人（1994）检测到一个与 PFKL（ 171860 ）基因座在 21q22.3 上的连锁的 lod 得分为 3.41 。该家族的 21q22.3 中的 14 个其他标记也获得了大部分为正的 lod 分数。在使用“仅受影响”方法的连锁分析中，Aita 等人（1999）发现与 21q22 区域的联系，证实了同一组早期研究的结果（ Straub 等人，1994 ）。

跟进Straub 等人的工作（1994）表明 21 号染色体长臂双相情感障碍的易感位点，Smyth 等（1997）使用标记 PFKL、D21S171 和 D21S49 研究了从冰岛和英国收集的 23 个多发病谱系。3 个冰岛家庭获得了积极的 lod 分数。受影响的同胞对分析表明等位基因共享增加。同一组谱系先前已针对11p15处的酪氨酸羟化酶基因（TH; 191290 ）多态性进行分型，并已显示出一些连锁证据。当来自 TH 和 21q 标记的信息在 2 位点混合分析中结合时，使用双相情感模型获得了 3.87 的整体混合 lod。因此数据为史密斯等人（1997）与 TH 处或附近的基因座影响某些谱系的易感性的假设一致，而 D21S171 附近的基因座在其他基因座中活跃。

发病年龄（AAO）是 BP 遗传异质性的潜在临床标志物（ Bellivier et al., 2001 ）。不同 AAO 亚组的合并症发生率和严重程度的临床指标（例如，自杀未遂）各不相同，并且 AAO 亚组在家庭中聚集，因此受影响的亲属通常具有相似的 AAO。因此，林等人（2005）在对 874 个个体的 150 个多重谱系的全基因组扫描中，使用 2 种不同的方法将 AAO 作为协变量纳入 BP 的连锁分析。LODPAL 分析确定了 2 个基因座：一个位于 21q22.13（MAFD3; 609633）和另一个在 18p11.2（MAFD1）上分别用于早发（AAO = 21 岁或更年轻）和晚发（AAO = 21 岁以上）。21q22.13 的发现在全染色体水平上是显着的，即使经过多次测试校正后也是如此。此外，在 65 个谱系（lod = 2.88）的孤立样本中也观察到了类似的发现。18p11.2 上的发现只是名义上的显着，在孤立样本中没有观察到。然而，18p11.2 成为有序子集分析（OSA）中最强的区域之一，其 lod 为 2.92，这是在多重测试校正后唯一满足染色体范围显着性水平的发现。这些结果表明 21q22.13 和 18p11.2 可能含有分别增加早发性和晚发性 BP 风险的基因。林等人（2005）表明，先前不一致的连锁调查结果可能是由于所检查样品的 AAO 特征存在差异。

与染色体 22q12 的连锁

有关双相情感障碍易感性与染色体 22q12 之间的联系的信息，请参见 MAFD7（ 612371 ）和Kelsoe 等人，2001 年。

其他全基因组连锁研究

在“旧秩序阿米什人重新审视”研究中，Ginns 等人（1996）在兰开斯特县小组中进行了全基因组连锁分析。除了所谓的谱系 110，它被Egeland 等人用于报告原始遗传连锁数据（1987）研究了与谱系 110 密切相关的 2 个谱系和另外 2 个谱系 210 和 310；所有 5 个谱系都可以追溯到 1750 年左右移民到美国的一对创始人夫妇。这些诊断分为 BP I（躁狂躁郁症）和 BP II（躁郁症躁郁症）。金斯等人（1996）发现证据表明染色体 6、13 和 15 上的区域具有双相情感障碍的易感位点，向他们表明旧秩序阿米什人的双相情感障碍是作为一种复杂特征遗传的。

拉布达等人（1996）报告了对旧秩序阿米什人易患情感障碍的基因座进行全基因组筛选的进展。对于Gerhard 等人发表的先前报告的 lod 分数结果（1994），他们添加了分布在整个基因组中的另外 367 个标记的 lod 分数结果，以及对那些充分饱和标记的染色体的等位基因和单倍型共享分析。结果没有统计上显着的 lod 分数。在 74 个基因座上发现了某种程度的等位基因共享，分析的所有标记中有 3.8% 通过了更严格的显着性标准，表明存在连锁。虽然基因组区域被强调为进一步探索，但LaBuda 等人的研究（1996）确定没有明确涉及该人群情感障碍病因的区域。

Risch 和 Botstein（1996）回顾了 19 项关于躁狂抑郁症的连锁研究；这些研究旨在鉴定 10 个不同常染色体上的位点，包括 18 号染色体的短臂和长臂；已提出远侧 Xq 的 3 个不同区域的连锁。

塞古拉多等人（2003）将基于等级的基因组扫描元分析（GSMA）方法（Levinson 等人，2003 年）应用于 18 个双相情感障碍基因组扫描数据集，以努力识别对组合数据中的链接有重要支持的区域。通过几个基于模拟的标准，没有一个区域达到全基因组的统计显着性。在染色体 9p22.3-p21.1、10q11.21-q22.1 和 14q24.1-q32.12 上观察到最显着的 p 值（小于 0.01）。在其他几个染色体区域中观察到名义上显着的 p 值。

在对德系犹太人家庭的研究中，Fallin 等人（2004）在 1、3、11 和 18 号染色体上确定了 4 个提示与双相情感障碍相关的区域。

帕托等人（2004）对来自患有双相情感障碍的葡萄牙遗传分离株的 16 个大家族进行了全基因组扫描，并确定了 2、11 和 19 号染色体上的 3 个区域具有全基因组暗示性连锁以及其他几个区域，包括染色体 6q，接近具有暗示意义的水平. 该研究重复了染色体 6q 上标记 D6S1021 附近 lod 分数升高的发现（D6S1021 处的峰值 NPL = 2.02；p = 0.025）。更高密度的映射为该基因座（NPL = 2.59；p = 0.0068）和另一个标记 D6S1639（NPL = 3.06；p = 0.0019）提供了额外的支持。在 11 号染色体上，发现与 D11S1883 连锁（NPL = 3.15；p = 0.0014）。

米德尔顿等人（2004）对 25 个扩展的多重葡萄牙家族进行了连锁分析，其中包括Pato 等人先前报道的 12 个家族（2004），使用具有 0.21-Mb 标记间间距的高密度 SNP 基因分型测定分离双相情感障碍。该分析揭示了全基因组显着性，在 6q22（125.8 Mb）的最大 NPL 为 4.20，最大 lod 得分为 3.56。其他几个区域具有暗示性连锁：2号染色体上的2个区域（57 Mb，NPL = 2.98；145 Mb，NPL = 3.09），4号染色体（91 Mb，NPL = 2.97），11号染色体（45-68 Mb，NPL = 2.51））、16 号染色体（20 Mb，NPL = 2.89）和 20 号染色体（60 Mb，NPL = 2.99）。

麦昆等人（2005）假设结合关于双相情感障碍连锁的原始基因型数据将提供增加权力和控制异质性来源的好处，这超过实施的困难和潜在陷阱。因此，他们使用来自 11 个双相情感障碍全基因组连锁扫描的原始基因型数据进行了联合分析，该扫描包括来自 1,067 个家庭的 5,179 个人。通过使用统一的分析方法和通用的标准化标记图，在分析中最大限度地减少了研究之间的异质性。他们证明，结合原始基因组扫描数据是阐明复杂疾病潜在连锁区域的有力方法。他们的结果在染色体 6q 和 8q 上建立了与 BP 的全基因组显着联系，麦昆等人（2005）在染色体 6q 上观察到“窄”BP（仅 BP I 型表型）的最显着结果。当分析扩展到 BP II 时，尽管受影响的相关对（ARP）的数量增加，但 6q 上的连锁信号减弱了。相比之下，从分析中去除 BP II 的个体减少了 8q 上连锁的证据。

马齐亚德等人（2005）进行了密集的基因组扫描，以确定精神分裂症和双相情感障碍共有的易感基因座。他们对来自魁北克东部的 21 个多代家庭的 480 名成员使用了相同的确定、统计和分子方法，这些成员患有精神分裂症、双相情感障碍或两者兼而有之。观察到 5 个全基因组显着关联，最大 lod 得分超过 4.0：3 个用于双相情感障碍（15q11.1、16p12.3、18q12-q21）和 2 个用于共享的“共同位点”表型（15q26、18q12-q21）。9 个最大 lod 分数超过了 2.6 的提示阈值：3 分表示双相情感障碍（3q21、10p13、12q23），3 分表示精神分裂症（6p22、13q13、18q21），3 分表示组合基因座表型（2q12.13、12q23） . 马齐亚德等人（2005）注意到除了 15q26 的信号外，所有连锁信号都与以前报告的易感区域重叠。

程等人（2006）对来自国家心理健康遗传学研究所的大型双极谱系样本（来自 154 个多元家庭的 1,060 个人）进行了 9-cM 全基因组扫描。使用标准诊断模型和被认为可以识别表型亚型的合并症进行了参数和非参数分析。使用标准诊断模型在染色体 10q25、10p12、16q24、16p13 和 16p12 上观察到全基因组显着连锁，使用表型亚型在 6q25（自杀行为）、7q21（恐慌症）和 16p12（精神病）上观察到显着连锁。其他几个区域表明存在关联，包括 1p13（精神病）、1p21（精神病）、1q44、2q24（自杀行为）、2p25（精神病）、4p16（精神病、自杀行为）、5p15、6p25（精神病）、8p22（精神病） , 8q24, 10q21, 10q25（自杀行为）, 10p11（精神病）,

金梅尔等人（2005）报道了一个大家族，其中双相情感障碍似乎与常染色体显性遗传髓质囊性肾病共分离。在患有肾脏疾病的 7 名成员中，5 名患有双相 I 型障碍，1 名患有单相抑郁症，1 名患有胸腺亢进表型。作者指出，髓质囊肾病的已知基因座的2个在1号染色体（MCKD1;的区域174000）和16（MCDK2; 603860）已预先连接于双相性精神障碍和精神分裂症。

排除研究

尽管促肾上腺皮质激素释放激素（CRH; 122560 ）及其在下丘脑-垂体-肾上腺轴中的功能与抑郁症有关（Stratakis 和 Chrousos，1995 年），但Stratakis 等人（1997）可以证明 CRH 基因和双相情感障碍之间没有联系。

▼ 临床管理

锂反应的遗传变异

锂盐一直是双相情感障碍维持治疗以防止躁狂和抑郁复发的一线选择，但许多患者对锂盐治疗没有反应。为了发现影响锂治疗反应的遗传变异，Chen 等人（2014）在接受锂治疗的台湾双相障碍联盟的双相 I 型障碍患者中进行了一项发现全基因组关联研究和 2 组复制。两个 SNP 处于高度连锁不平衡状态，并且位于 GADL1 的内含子（ 615601）在全基因组关联研究（分别为 p = 5.50 x 10（-37）和 p = 2.52 x 10（-37））和 100 名患者的复制样本中（p = 9.19 x 10（-15 ）对于每个 SNP）。这 2 个 SNP 在预测对锂的反应方面具有 93% 的敏感性，并在后续队列中区分反应良好的患者和反应差的患者。GADL1 的重测序揭示了 GADL1 内含子 8 中的一个新变体 IVS8+48delG，它与rs17026688处于完全连锁不平衡状态，预计会影响剪接。这些变异在欧洲和非洲血统的人中很少见。

在对陈等人的报告的评论中（2014） , Birnbaum 等（2014）指出，他们发现大脑中 GADL1 的表达水平非常低，并表明肾脏中的表达水平较高；因此，他们得出结论，GADL1 的作用更可能与牛磺酸生物合成和肾功能有关，而不是与脑功能有关。伯恩鲍姆等人（2014）鼓励对双相患者的肾功能和锂水平进行回顾性审查。Lee and Cheng（2014）回应了Birnbaum 等人（2014）牛磺酸可能穿过血脑屏障直接与谷氨酸 NMDA 受体相互作用，表明 GADL1 在肾功能中的作用可能与双相情感障碍有关。

评论陈等人的报告（2014） , Vlachadis 等（2014）推测，考虑到 T 等位基因的存在与对锂疗法的反应之间的关联程度，“反应”等位基因的携带者和非携带者之间的最低有效血清锂水平可能存在显着差异。Lee and Cheng（2014）回答说，他们无法在回顾性研究中研究这个问题。Lee 和 Cheng（2014）也感谢Vlachadis 等人（2014）用于识别他们文章表 2 中的错误。联合队列中 T 等位基因的存在与锂疗法反应之间关联的优势比应为 88.5（95% 置信区间，41.4-198.0）。

池田等（2014 年）评估了 154 名日本双相情感障碍患者，并没有观察到任何标准的关联，即使在严格的表型分析中，正如Chen 等人报道的那样（2014）为rs17026688等位基因。的（2014）上锂遗传学财团进行了重复研究中的样品218，它们从患者采集。因为陈等人报道的等位基因（2014）在亚洲人中很常见，但在白人中很少见，锂遗传学联盟（2014）只研究了他们获得的亚洲样本。在从汉族或日本血统患者身上获得的样本中，作者发现在 Alda 量表的任何阈值下，这些变异与对锂疗法的反应之间没有关联。Lee and Cheng（2014）回复Ikeda 等人（2014 年）和锂遗传学联盟（2014 年）认为这些方法没有被精确复制，并愿意为孤立的复制研究提供帮助。

Anhelescu 和 Dettling（2014）质疑Chen 等人的发现（2014）快速循环患者对锂疗法的更好反应。Lee and Cheng（2014）回答说，快速循环和锂效应之间的关系是有争议的。Anhelescu 和 Dettling（2014）还建议，基于缺乏疗效导致治疗提前终止的假设，遗传分析应扩展到包括终止治疗的患者。李和郑（2014）表示，由于坚持锂盐维持治疗涉及疾病行为和认知功能、与精神科医生的关系、治疗的严重不良反应以及家庭和经济支持等因素，因此无法评估锂盐对提前终止治疗患者的影响。

▼ 分子遗传学

与染色体 5p15 上的 SLC6A3 基因的关联

格林伍德等人（2001）报告了 50 名父母-先证者三人样本中DAT1 基因（ SLC6A3 ; 126455 ）与双相情感障碍之间关联的证据。使用传输不平衡测试（TDT），他们显示了由 DAT1 基因的 3-prime 区域（外显子 9 至外显子 15）中的 5 个 SNP 组成的单倍型与双相情感障碍之间的关联（等位基因 TDT 经验 P = 0.001；基因型 TDT 经验 P = 0.0004）。格林伍德等人（2006）分析了先前研究的 50 个亲本-先证者三重奏中的总共 22 个 SNP，以及一组孤立的 70 个亲本-先证者三重奏。使用 TDT 分析，发现内含子 8 SNP 和内含子 13 SNP 与双相情感障碍中度相关，每个都在 2 个孤立样本中的 1 个中。对 5 个相邻 SNP 的滑动窗口中所有 22 个 SNP 的单倍型的分析揭示了与两个样品中内含子 7 和 8 附近区域的关联（对于同一窗口，经验 P 值分别为 0.002 和 0.001）。

与染色体 5q32 上的 HTR4 基因的关联

大月等人（2002）对 HTR4 基因（ 602164 ）进行了突变和关联分析）在 96 名日本患者中编码 5-羟色胺 5-HT4 受体的 5q32，其中 48 名患有情绪障碍，48 名患有精神分裂症。鉴定了8个多态性和4个稀有变体。外显子 d 处或附近的四个多态性显示与双相情感障碍显着相关，优势比为 1.5 到 2；这些包括 g.83097C/T（HTR4-SVR（剪接变体区域）SNP1）、g.83159G/A（HTR4-SVRSNP2）、g.83164（T）9-10（HTR4-SVRSNP3）和 g.83198A/ G（HTR4-SVRSNP4）。这些多态性处于连锁不平衡状态，仅观察到 3 种常见的单倍型。一种单倍型（SVRSNP1、SVRSNP4 CA）与双相情感障碍显着相关（p = 0.002）。NIMH 遗传学倡议双相谱系中的传递不平衡测试证实了与双相情感障碍的基因型和单倍型关联，传递与未传递等位基因的比率为 1.5 到 2.0（p = 0.01）。在病例对照分析（p = 0.003）中，表明与双相情感障碍相关的相同单倍型被认为与精神分裂症相关，但在对日本精神分裂症家庭进行测试时并未得到证实。与情绪障碍相关的多态性位于编码 5-HT4 受体不同 C 末端尾部的区域内。003）但在日本精神分裂症家庭接受检测时并未得到证实。与情绪障碍相关的多态性位于编码 5-HT4 受体不同 C 末端尾部的区域内。003）但在日本精神分裂症家庭接受检测时并未得到证实。与情绪障碍相关的多态性位于编码 5-HT4 受体不同 C 末端尾部的区域内。

与染色体 7p12.3 上的 ABCA13 基因的关联

奈特等人（2009）报告的证据表明 ABCA13（ 607807 ）是精神分裂症和双相情感障碍的易感因素。在最初发现精神分裂症患者的染色体异常对其造成破坏后，Knight 等人（2009）对 100 名精神分裂症患者和 100 名对照者的 ABCA13 外显子进行了重新测序。鉴定出多种罕见的编码变异，包括 1 个无义突变和 9 个错义突变以及 6 例复合杂合/纯合突变。在 1,600 多个额外的精神分裂症、双相和抑郁症病例以及 950 多个对照队列中对变异进行了基因分型，并且所有罕见变异的合并频率高于精神分裂症（比值比 = 1.93，P = 0.0057）和双相情感障碍的对照（优势比 = 2.71，P = 0.00007）。这些突变的人群归因风险对于精神分裂症为 2.2%，对于双相情感障碍为 4.0%。在对 21 个突变携带者家族的研究中，Knight 等人（2009）对受影响和未受影响的亲属进行基因分型，发现罕见变异与表型（包括精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁症）之间存在显着关联（lod = 4.3）。奈特等人（2009）得出的结论是，他们的数据确定了一个候选基因（ABCA13），突出了精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症之间的遗传重叠，并表明罕见的编码变异可能会显着增加这些疾病的风险。

与染色体 11p15 上的 DRD4 基因的关联

洛佩兹莱昂等（2005）进行了一项荟萃分析，通过研究 917 名单相或双相情感障碍患者和 1,164 名对照受试者，重新评估染色体 11p15 上多巴胺 D4 受体基因（DRD4；126452）的 48 bp 重复多态性在情绪障碍中的作用。样品使用 Cockrane Review Manager。发现所有情绪障碍组与 DRD4 2-重复 48-bp（2R）多态性之间存在关联。经过多次测试校正后，这种重复与双相情感障碍之间的关联变得微不足道；然而，2R 等位基因与单相抑郁症（p 小于 0.001）和合并组（p 小于 0.001）之间存在关联的证据仍然存在。

与染色体 11p13 上的 BDNF 基因的关联

盖勒等人（2004）指出Sklar 等人（2002）和Neves-Pereira 等人（2002）使用基于家族的方法发现 BDNF val66 等位基因（ 113505.0002 ）优先遗传给患有双相情感障碍的白人成人先证者。盖勒等人（2004）报道 val66 等位基因也优先在患有双相情感障碍的儿童中遗传。洛霍夫等人（2005）研究了 621 名患有 I 型双相情感障碍和情感障碍阳性家族史的欧洲患者和 998 名欧洲对照患者的 BDNF val66 等位基因。与对照组相比，双相 I 型患者中 val66 等位基因的频率显着增加（P = 0.028；OR 为 1.22）。

Rybakowski 等人（2006）在 BDNF V66M 多态性的背景下，利用威斯康星卡片分类测试研究了 111 名双相情感障碍患者、129 名精神分裂症患者和 92 名健康对照者。他们发现，与具有 val/met 或met/met 基因型的双相患者相比，具有 val/val 基因型的双相患者犯的持续性错误明显更少，完成类别和概念水平的反应更正确。在精神分裂症患者和对照组中没有观察到差异。

与染色体 12q 上的 CUX2 基因的关联

格拉泽等人（2005）使用 17 个微卫星标记进行连锁不平衡作图，该标记跨越 1.6-Mb 片段，形成染色体 12q23-q24 区域的中心部分，涉及双相情感障碍的多项连锁研究。在 347 个病例和 374 个对照的英国白种人病例对照样本中，在 12q24.1 处确定了微卫星标记 M19 的显着信号（p = 0.0016）。通过基因分型 22 个 SNP 和 94 个个体的插入/缺失多态性确定该区域的突变和连锁不平衡结构，筛选了该标记周围的基因，包括调节元件。FLJ32356 中的11 个单倍型和 SNP 被基因分型，3 个，插入/缺失和 SNP（rs3840795和rs933399）和 CUX2 内的 SNP（ rs3847953 ），在 Bonferroni 校正后显示出与双相情感障碍显着或几乎显着相关（p 值为 0.002-0.005）。

与染色体 17q11 上的 SLC6A4 基因的关联

Lasky-Su 等人（2005）对 SLC6A4 基因的 2 个多态性（内含子 2 中的 17 bp VNTR，启动子区域中的 44 bp 插入/缺失；见182138.0001）与情感障碍之间的关联进行了荟萃分析（双相情感障碍和单相抑郁）导致 4 项荟萃分析。对于每个多态性，作者评估了等位基因关联的证据、研究之间的异质性、个别研究的影响以及发表偏倚的可能性。44 bp 插入/缺失多态性的短等位基因显示与双相情感障碍（OR = 1.13，p = 0.001）有显着关联，但与单相情感障碍无关。VNTR 与任何一种疾病都没有关联。

Cho 等人（2005）对涉及 SLC4A4 基因作为双相情感障碍候选者的已发表研究进行了 2 项荟萃分析。这些研究是基于人群和家庭的研究，调查与启动子多态性（5-HTTLPR）和内含子 2 VNTR 的关联。5-HTTLPR 荟萃分析包括 17 项基于人群的研究，包括 1,712 例病例和 2,583 名对照，以及 6 项基于家族的研究，包括 587 个三人组。内含子 2 VNTR 荟萃分析包括 16 项基于人群的研究，包括 1,764 例病例和 2,703 名对照，以及包括 382 个三重奏的基于家庭的研究。荟萃回归表明，研究类型和种族样本都没有显着影响荟萃分析的异质性。全面的，

与染色体 22q11 上的 BCR 基因的关联

桥本等人（2005）研究了 171 名双相情感障碍患者、329 名重度抑郁症患者和 351 名对照者（均为日本人）使用 11 个单核苷酸多态性的遗传关联，包括断点区域的错义多态性（N796S；rs140504）簇区基因（BCR; 151410）在染色体 22q11 上。观察到 3 个单核苷酸多态性与双相情感障碍的显着等位基因关联，并观察到包括 N796S 在内的 10 个多态性与双相情感障碍的关联（双相情感障碍，p = 0.0054；双相情感障碍，p = 0.0014）。6 种多态性与重度抑郁症显着相关。S796 等位基因携带者在双相 II 型患者中过多（p = 0.0046；OR = 3.1，95% CI，1.53-8.76）。

与染色体 22q11 上 COMT 基因的关联

合并恐慌症可能定义双相情感障碍的一个亚型，并可能影响双相情感障碍与参与单胺神经传递的候选基因之间的关联强度。罗通多等人（2002）研究了儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT; 116790.0001 ）的 V158M 多态性的频率、5-羟色胺转运蛋白 SLC6A4 的 5-HTTLPR 多态性（ 182138.0001 ）和（ 182138.0001 ）的剪接位点（ IV ） 7S7A2p多态性羟化酶（TPH; 191060）在对患有或不患有终生恐慌症的双相情感障碍患者进行的病例对照关联研究中。他们比较了从符合 DSM-III-R 双相情感障碍标准的 111 名意大利血统无关受试者的血液白细胞中提取的 DNA 与 127 名健康受试者的结果，其中包括 49 名和 62 名没有共存的终生惊恐障碍。相对于比较对象，没有惊恐障碍的双相情感障碍受试者，但没有同时患有双相情感障碍和惊恐障碍的受试者，COMT met158 和短 5-HTTLPR 等位基因的频率显着更高。双相情感障碍组与 TPH 多态性之间无统计学意义。罗通多等人（2002）得出的结论是，没有恐慌症的双相情感障碍可能代表一种更同质的疾病形式，并且 COMT 和 SLC6A4 基因的变异可能会影响双相情感障碍的临床特征。

与染色体 22q12 上的 XBP1 基因的关联

有关双相情感障碍易感性与 XBP1 基因多态性之间关联的讨论，请参见194355。

与染色体 21q22 上的 TRPM2 基因的关联

麦奎林等（2006）在 600 名双相受试者和 450 名祖先匹配的超常对照中使用 30 种遗传标记对染色体 21q22.3 进行精细定位。观察到与 D21S171（p = 0.016）、rs1556314（p = 0.008）和rs1785467（p = 0.025）的等位基因关联。与跨易感区域的 3 位点单倍型的关联测试对置换测试具有显着意义（p = 0.011），并且 2-SNP 单倍型也与双相情感障碍显着相关（p = 0.01）。2.脑表达的基因存在于相关区域，TRPM2（603749）和C21ORF29（612920），是从谁继承了该标记的等位基因科目测序。该rs1556314TRPM2 外显子 11 中的多态性导致 asp543 到 glu（D543E）的变化，显示出与双相情感障碍的最强关联（p = 0.008）。麦奎林等（2006）指出，已知外显子 11 的缺失会导致细胞钙稳态失调以响应氧化应激。

与重复扩展的关联

Del-Favero 等人（2002）研究了在SEF2-1B基因（的第三内含子CTG重复602272位于）在18q21.1并在ERDA1基因座中的CAG重复（603279）位于 17q21.3 在双相情感障碍的大型联合欧洲病例对照样本中。样本由年龄、性别和种族匹配的 403 名患者和 486 名对照组成。患者是从比利时、克罗地亚、丹麦、苏格兰和瑞典的 5 个参与中心连续招募的。组合样本的二分类分析未显示病例和对照之间在 2 个基因座中的任何一个的扩增频率存在显着差异。对一级亲属的情感障碍家族史和疾病严重程度进行分层后的二级分析显示，在扩展的 SEF2-1B 等位基因纯合子的家族病例中，发生双相情感障碍的相对风险为 2.43 的临界显着差异（p = 0.03）。

Tsutsumi 等人（2004）使用重复扩增检测试验来检查 100 名不相关的精神分裂症先证者和 68 名不相关的双相情感障碍先证者的基因组 DNA 是否存在 CAG/CTG 重复扩增。他们发现 28% 的精神分裂症先证者和 38% 的双相情感障碍先证者在扩大范围内有 CAG/CTG 重复。每次扩增都可以用已知存在于一般人群中的 3 个非致病性重复扩增中的 1 个来解释。因此，在本研究中，新的 CAG/CTG 重复扩增不是双相情感障碍或精神分裂症的常见遗传风险因素。

与线粒体 MTND1 基因的关联

宗像等人（2004）报道了双相情感障碍与线粒体 MTND1 基因多态性之间的关联（ 516000 ）。

基因相互作用和基因座异质性

贾姆拉等人（2007）使用大型连锁数据集（52 个欧洲血统；448 名参与者和 259 名受影响的个人）展示了双相情感障碍中的第一个全基因组相互作用和基因座异质性连锁扫描。结果提供了染色体 2q22-q24 和 6q23-q24 上 BPAD 基因相互作用的最有力证据，在两个方向上对称观察到；非参数 lod（NPL）分数在 2q 上为 7.55，在 6q 上为 7.63；在全基因组置换程序后，P 分别小于 0.0001 和 P = 0.0001。在 2q22-q24 和 15q26 之间观察到第二好的 BPAD 相互作用证据。在这里，Jamra 等人（2007）还观察到对称相互作用。异质性分析揭示了 2q、6p、11p、13q 和 22q 的基因座异质性，这得到了每个区域内相邻标记和先前报告的 BPAD 连锁结果的支持。

严重精神病的表观遗传学说

作为对表观遗传失调与精神分裂症（ 181500 ）和双相情感障碍的各种非孟德尔特征一致的假设的检验，Mill 等人（2008）使用 CpG 岛微阵列来识别与精神分裂症和双相情感障碍相关的额叶皮层和生殖系中的 DNA 甲基化变化。在额叶皮层中，他们发现了许多基因座中与精神病相关的 DNA 甲基化差异的证据，其中几个基因座涉及谷氨酸能和 GABA 能神经传递、大脑发育以及与疾病病因学功能相关的其他过程。这些基因座中很大一部分的 DNA 甲基化变化与报道的与精神病相关的稳态 mRNA 水平的变化相对应。基因本体分析强调了对参与线粒体功能、大脑发育和应激反应的位点的表观遗传破坏。米尔等人（2008）观察到 BDNF 基因（ 113505 ）中的额叶皮层 DNA 甲基化与附近与严重精神病相关的非同义 SNP（V66M）的基因型相关。

参见Kato（2007）对 2004 年至 2007 年双相情感障碍和重性抑郁症分子遗传学发现的综述。另见 Craddock 和 Sklar 对双相情感障碍遗传学的评论（2009 年，2013 年）。

待确认的关联

有关 KCNH7 基因变异与双相障碍易感性之间可能关联的讨论，请参阅608169.0001。

▼ 动物模型

孟等人（2008）发现在海马中具有选择性神经元特异性过表达 Bag1（ 601497 ）的转基因小鼠没有明显的运动、感觉或学习障碍，但与野生型相比，焦虑行为较少，无助行为的自发恢复率更高老鼠。这些转基因小鼠也从旨在引发过度运动或成瘾行为的测试中恢复得更快。相比之下，杂合子 Bag1 +/- 小鼠在类似测试中表现出增强的极端行为反应和较少的恢复。数据表明，BAG1 可能在情感弹性中发挥作用，并且可能调节双相情感障碍患者观察到的行为障碍的恢复。孟等人（2008）假设这些作用是由糖皮质激素受体功能的 BAG1 调节介导的。