牙髓-苍白球萎缩

齿状红蛋白-苍白球萎缩（DRPLA） 是由染色体 12p13 上ATN1 基因（ 607462 ）中的杂合扩展三核苷酸重复引起的。

▼ 说明

Dentatorubral-pallidoluysian atrophy（DRPLA） 是一种罕见的常染色体显性神经退行性疾病，临床表现多变，包括肌阵挛、癫痫、共济失调、舞蹈手足徐动症和痴呆的各种组合。临床表现与致病 CAG 重复的大小相关，因此，受影响的家庭成员可能表现出非常不同的疾病模式（Vinton 等人的总结，2005 年）。

▼ 临床特点

Naito 和 Oyanagi（1982）在 5 个家庭中报告了肌阵挛性癫痫、痴呆、共济失调和舞蹈手足徐动症的综合征。在尸检中，主要的神经病理学变化包括齿状核和苍白球系统的联合变性。遗传是常染色体显性遗传。一般二十多岁发病，四十多岁死亡。尽管这种情况可能是Smith 等人首先描述的（1958）和西方国家已经报道了几个散发病例，这种疾病似乎非常罕见，除了在日本已经描述了其他遗传病例（Iizuka et al., 1984 ; Iwabuchi et al., 1985 ; Takahashi et al. ，1988 年）。平山等人（1981） 将 DRPLA 分为 3 种临床形式：共济失调-舞蹈症型、假性亨廷顿型和肌阵挛性癫痫型。

友田等人（1991）描述了一个日本家庭，在 3 代中有 12 个受影响的个体。他们强调，儿童期发病的患者通常患有进行性肌阵挛性癫痫（PME） 综合征（ 254800 ）。

华纳等人（1994）描述了英国的 1 个家族，其中 DRPLA 重复扩增在 3 个受影响的同胞中得到证实。在英国威塞克斯研究亨廷顿病（HD; 143100 ） 的过程中，Connarty 等人（1996）发现了 DRPLA 的第二个家庭。一对父女受到影响。

在一个日本家庭中，斋藤等人（1998）观察到 5 种不同临床类型的 DRPLA。两个兄弟姐妹和他们的叔叔表现出少年型，兄弟姐妹的父亲是晚成人型，另一个叔叔是早成人型。基因分析证实了先证者及其同胞的诊断。通过跟踪临床病程和脑电图变化，他们发现青少年DRPLA患者的癫痫发作类型和脑电图随着病程的进展而发生变化。尽管在其淋巴细胞中检测到类似的 DNA 扩增，但同胞表现出不同程度的临床严重性（参见基因型/表型相关性）。

Shimojo 等人（2001）报道了 2 名不相关的婴儿 DRPLA 患者。两名患者均发育正常，直到大约 6 个月大时，出现运动症状，例如难以控制头部、舞蹈手足徐动症、多动症、不自主运动和癫痫发作。两名患者的MRI均显示脑萎缩和髓鞘形成延迟。CAG 重复大小为 93 和 90，代表极端重复扩展。尽管父母拒绝 DNA 分析，Shimojo 等人（2001）提出早发和严重的临床病程与长重复有关。

虎河综合症

农民等（1989）描述了一个家庭，其祖先出生在北卡罗来纳州的霍河，其中 5 代成员都患有常染色体显性遗传神经系统疾病。它的特点是在 15 至 30 岁之间发展为共济失调、癫痫、舞蹈样运动、进行性痴呆，并在患病 15 至 25 年后死亡。2 名已故家庭成员的神经病理学发现显示出非常相似的发现，包括齿状核的显着神经元丢失、苍白球的微钙化、股薄核的神经轴索营养不良和半卵圆中心的脱髓鞘。临床和病理结果密切相关：共济失调和舞蹈病与齿状核中严重的神经元丢失以及苍白球钙化有关。

伯克等人（1994）指出，Haw River 综合征和 DRPLA 之间的表型差异包括 HRS 中没有肌阵挛性癫痫发作，以及存在皮层下白质广泛脱髓鞘、基底节钙化和神经轴索营养不良，这在 DRPLA 中没有出现。

▼ 遗传

Naito 和 Oyanagi（1982）、Tomoda 等人报告的家庭中 DRPLA 的遗传模式（1991）等人与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

近藤等人（1990）证明这种疾病中的突变基因不是亨廷顿病基因座（ 143100 ）的等位基因，即使有足够的表型重叠导致诊断混淆；他们发现在 4 个家庭中，DRPLA 和 D4S10 的 lod 得分为负，该基因座首先与 HD 相关联。

长渊等人（1994）引用了在 DRPLA 家族中使用多态性标记的连锁分析，这些标记将负责的基因位点定位到染色体 12p。DRPLA 基因座与 CD4（ 186940 ）分离，在 theta = 0.00 时最大 lod = 3.61，也与 VWF（ 613160 ） 分离，在 theta = 0.06 时最大 lod = 3.32。CD4 和 VWF 都位于染色体 12pter-p12 上。为了确定 DRPLA 基因的精确位置，Kuwano 等人（1996）研究了 4 名患者的基因型，每名患者都有不同的 12p 缺失。DRPLA 的基因被分配到 12p13.1-p12.3。

伯克等人（1994）发现 HRS 基因座与 12p 上的 DRPLA 区域紧密相关。

取消等（1994）研究了一个大型法国亲属，其中 11 名受影响个体的疾病被认为与 DRPLA 一致。然而，发现了与 14 号染色体区域（q24.3-qter） 的连锁暗示，在该区域已定位脊髓小脑性共济失调-3（SCA3）/马查多-约瑟夫病（ 607047 ）的基因。

▼ 分子遗传学

DRPLA 是与三核苷酸重复序列扩增相关的疾病的几个例子之一。小出等人（1994）搜索了Li 等人确定的基因目录（1993）包含在人脑中表达的三核苷酸重复序列。这些 cDNA 之一，B37（ATN1），已知对应到 12 号染色体，被检查并发现在22 个 DRPLA 个体中显示 CAG 重复扩增（ 607462.0001 ）。脆性 X 综合征（ 300624 ）、肌强直性营养不良（见160900 ）、肯尼迪病（ 313200 ）、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调-1（SCA1；164400 ） 和脆性 XE 智力低下（见309548）） 是先前确定的由于三核苷酸重复序列扩大而导致的疾病。

伯克等人（ 1994 , 1994 ） 证明，尽管它们有不同的文化起源以及临床和病理学差异，但 Haw River 综合征和 DRPLA 是由 ATN1 基因（ 607462.0001 ） 中相同的扩展 CAG 重复引起的。

▼ 基因型/表型相关性

伯克等人（1994）建议 DRPLA 的种族频率差异可能是由于重复大小的差异。中等大小的重复等位基因的频率在欧洲人中非常低，在非裔美国人中略高，在日本人中相对较高（5-10%）。这种情况与在南非黑人中几乎没有肌强直性营养不良（DM; 160900 ）相当，其中大长度 CTG 重复的频率远低于白人和日本人（ Goldman 等人，1994 年）。参见Burke 等人提出的 3 个群体中 CAG 三核苷酸重复频率分布图（1994），包括日本同事。

遗传预期

小出等人（1994）发现（CAG）n 重复扩展的大小与发病年龄之间存在良好的相关性。较早发病的患者往往具有进行性肌阵挛性癫痫和更大的扩展的表型。他们提出 DRPLA 的多种临床表现可以用 CAG 重复序列的可变不稳定扩增来解释。虽然只分析了5例父传和2例母传，但所有病例的重复单位长度都发生了变化：父系遗传的重复长度平均变化增加了4.2次重复，而母系遗传的重复长度增加了4.2次。减少 1.0 重复。

长渊等人（1994）发现正常个体的重复大小从 7 到 23 不等。在患者中，一个等位基因被扩展到 49 到 75 次重复，有时甚至更多。扩张通常与父系遗传有关。像Koide 等人一样（1994），他们发现重复大小与症状出现的年龄和疾病严重程度密切相关。Komure 等人（1995）分析了来自 12 个日本 DRPLA 家系的 71 个个体的 CAG 三核苷酸重复序列，其中包括 38 个受影响的个体。正常等位基因有 7 到 23 次重复，而受影响的个体有 53 到 88 次重复。像Koide 等人一样（1994）和Nagafuchi 等人（1994），他们发现 CAG 重复长度和发病年龄之间存在显着的负相关。在 80% 的父系遗传中，重复次数增加超过 5 次，而所有母系遗传都显示减少或增加少于 5 次重复。

青木等（1994）证明了 CAG 重复序列扩展的预期可以通过母亲和父亲发生。他们调查了 2 个家庭，其中后代表现出在儿童时期发病的进行性肌阵挛性癫痫。在一个家族中，第一代患者表现为轻度小脑性共济失调，发病年龄为 52 至 60 岁。第二代患者，母亲，在三十出头表现出严重的共济失调。第三代的后代从 8 岁开始出现智力低下、抽搐和肌阵挛。Sano 等（1994）研究了 4 个家庭，也表现出期待。老年患者出现小脑性共济失调伴或不伴痴呆，而年轻患者表现为进行性肌阵挛性癫痫综合征，包括智力低下、痴呆、小脑性共济失调以及癫痫和肌阵挛。父系遗传的预期显着高于母系遗传。

佐藤等人（1995）报道了一名在 17 岁时早发 DRPLA 的男性中适度（57 次重复）三联体重复的纯合子。他的父母是堂兄弟，在 73 和 71 岁时神经系统正常，尽管他们有 57 次 CAG 重复。杂合状态。先证者的四位同胞在 12 岁时死于进行性肌阵挛性癫痫的表型。这些发现支持了这样的假设，即 DRPLA 的临床特征与 Machado-Joseph 病的临床特征一样，受三联重复序列扩增剂量的影响，这与亨廷顿病不同，亨廷顿病中纯合子状态在临床上似乎与杂合子状态没有区别。状态。

Norremolle 等人（1995）描述了一个丹麦家庭，其中至少 3 代受影响的人被认为患有亨廷顿病。由于亨廷顿基因的分析揭示了正常的等位基因，并且因为一些患者有癫痫发作，他们分析了 B37 基因并发现了显着延长的 CAG 重复序列，正如在 DRPLA 病例中所报道的那样。Norremolle 等人（1995）报告说，重复长度几乎相同的受影响人表现出非常不同的症状。观察到父系遗传的扩张和收缩。

池内等人（1996）分析了 24 个 DRPLA 谱系的 411 次遗传和 7 种马查多-约瑟夫病（MJD; 109150） 中的80 次遗传的分离模式） 谱系，与分子测试证实的诊断。在雄性减数分裂中发现有利于突变等位基因传递的显着扭曲，其中突变等位基因被传递给 DRPLA 中所有后代的 62%（P 小于 0.01）和 MJD 中的 73%（P 小于 0.01）。结果被认为与两种疾病的减数分裂驱动一致。作者评论说，由于在雄性减数分裂中观察到的 CAG 三核苷酸重复序列长度的减数分裂不稳定性比在雌性减数分裂中更显着，而且由于仅在雄性减数分裂中观察到减数分裂驱动，因此这些结果提出了减数分裂背后的共同分子机制的可能性驱动力和雄性减数分裂中的减数分裂不稳定性。

在对受广泛影响的田纳西州家庭进行的研究的基础上，Potter（1996）强调了该疾病的发病年龄与（CAG）n 重复数之间存在家族内变异性和缺乏密切相关性。这些研究是对来自白细胞的 DNA 进行的；在 DRPLA 中已经报道了组织特异性不稳定性（体细胞嵌合）。

泷山等人（1999）确定了来自 2 名患有 DRPLA 的男性的 427 个单个精子的 CAG 重复大小。来自 DRPLA 患者的精子中 CAG 重复大小变化的平均方差（288.0） 大于来自马查多-约瑟夫病（38.5）、亨廷顿病（69.0） 和脊髓和延髓肌萎缩症（16.3; 313200 ），这与临床观察一致，即在 CAG 重复疾病中，对 DRPLA 父本遗传的遗传预期最为突出。2 名患者的方差不同（51.0 对 524.9，P 大于 0.0001）。正常与扩增等位基因精子的分离比为1:1。

文顿等人（2005）报道了一个马其顿血统的 3 代白人家庭，患有 DRPLA，分别在 3 代中表现为非常轻微的老年发病、严重的青年发病和严重的儿童发病。3 名患者中的 Atrophin-1 扩增大小分别为 52、57 和 66 次重复。文顿等人（2005）指出，52 次重复的祖父母三核苷酸扩增大小是迄今为止报道的最小的公开致病突变。

▼ 病机

Ueno 等人研究了 6 名无关 DRPLA 患者的脑和其他组织中的 CAG 扩增（1995）表明，除了小脑外，大脑各个区域的 CAG 扩张的大小通常比其他外周组织大几个重复。与其他组织相比，脑样本显示出更大的扩张变异，但 CAG 扩张的大小和 CAG 重复变异的程度都与神经病理学受累的详细发现不相符。他们得出结论，CAG 重复的体细胞不稳定性导致组织变异，但其他区域或细胞类型特异性因素必须解释 DRPLA 中细胞损伤的选择性。

伯克等人（1996）证明，来自具有正常大小聚谷氨酰胺束的未受影响个体的合成聚谷氨酰胺肽、DRPLA 蛋白和亨廷顿蛋白（ 613004 ） 与 3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPD；138400 ） 结合。作者推测，以存在扩展的 CAG 重复序列为特征的疾病可能具有共同的代谢发病机制，涉及 GAPD 作为功能成分。Roses（1996）和Barinaga（1996）回顾了这些发现。

林等人（1998）使用针对泛素的抗体检查了 7 名 DRPLA 患者的大脑和脊髓。他们在不同大脑区域的神经元和神经胶质细胞中发现了小的、圆形的免疫反应性核内包涵体。电子显微镜显示，这种夹杂物由颗粒状和丝状结构组成。研究结果强烈表明，在 DRPLA 中，神经元和神经胶质包涵体的发生与致病性扩大的 CAG 重复直接相关，神经元受到的影响比以前认识到的要广泛得多，并且神经胶质细胞也参与了疾病过程。

Sisodia（1998）回顾了核内含物在谷氨酰胺重复疾病中的重要性。有关 DRPLA 的综合评论，包括日本文献，请参见Kanazawa（1998）。

山田等人（2002）指出，一些患有 DRPLA 的患者具有以弥漫性髓鞘苍白为神经病理学特征的白质病变。病变的数量与年龄的增长有关，在青少年中程度较轻，在老年人中程度较重。Yamada 等人在对 12 名受影响患者和具有扩大（CAG）n 重复序列的转基因小鼠的大脑进行免疫组织化学研究中（2002）发现一些神经胶质细胞核中 polyQ 的免疫反应性随着（CAG）n 重复序列的更大扩展而增加。作者得出结论，少突胶质细胞是 DRPLA 中 polyQ 发病机制的目标，可能导致白质变性。

▼ 群体遗传学

由于 DRPLA 几乎只出现在日语中，Koide 等人（1994）提出可能存在创始人效应。在对日本患者的全国性调查中，Hirayama 等人（1994）估计所有形式的脊髓小脑变性的患病率为每 100,000 人中 4.53 人，其中 2.5% 估计患有 DRPLA。渡边等人（1998）研究了来自日本本州中部岛屿的 101 个患有脊髓小脑性共济失调的亲属，使用分子诊断方法和致病基因的 CAG 三核苷酸重复序列的扩增。DRPLA 患病率排名第二，占病例数的 19.8%。

DRPLA 被认为在欧洲很少见。杜堡等人（1995）在对来自 94 个家庭的 117 名法国小脑性共济失调患者的调查中未能找到一个病例，得出结论认为 DRPLA 在法国人群中很少见。

在具有常染色体显性 SCA 的 202 个日本人和 177 个白人家庭中，Takano 等人（1998）发现，与白人人群（0%） 相比，日本人群（20%） 中 DRPLA 的患病率显着更高。这对应于与白种人对照相比，日本对照中较大的正常 ATN1 CAG 等位基因（大于 17 个重复）的频率更高。研究结果表明，大的正常等位基因有助于产生导致显性 SCA 的扩展等位基因。

清水等（2004）估计日本长野县常染色体显性遗传性小脑性共济失调（ADCA） 的患病率至少为每 100,000 人中 22 人。86 个家族中有 31 个（36%） 对 SCA 致病重复扩增呈阳性：SCA6（ 183086 ） 是最常见的形式（19%），其次是 DRPLA（10%）、SCA3（ 109150 ）（3%） 、SCA1（2%） 和 SCA2（ 183090）（1%）。作者指出，与日本其他地区相比，SCA3 的患病率较低，而且长野县基因未确定的 SCA 家族数量远高于其他地区。长野是日本本岛的中央区，位于被日本阿尔卑斯山环绕的山区。受限制的地理位置表明，创始人效应可能导致了基因未确定的 ADCA 家族的高频率。

▼ 历史

DRPLA 似乎首先由Smith 等人描述（1958）。Smith（1975）在命名为dentatorubropallidoluysian atrophy 的情况下撰写了关于这种疾病的文章。