伴有皮质下梗死的脑常染色体显性动脉病 1

有证据表明常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和 1 型白质脑病（CADASIL1）是由染色体 19p13 上的 NOTCH3 基因（ 600276 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是一种大脑小动脉进行性病变，表现为偏头痛、中风和白质病变，导致一些患者出现认知障碍（Kalimo 等人综述， 1999 年）。

▼ 临床特点

史蒂文斯等人（1977）报道了一个英国家庭，他们在 39 到 57 岁之间复发性脑缺血性中风，导致进行性神经功能障碍和最终的痴呆症。受影响的个体没有高血压、糖尿病或胆固醇升高，但神经病理学检查显示脑血管系统异常；作者认为这是一种“血管性脑病”。低等（2007）提供了史蒂文斯等人报告的家庭的后续行动（1977），包括通过识别 NOTCH3 基因中的致病突变来确认 CADASIL 诊断。

在一个来自法国北部的家庭中，Mas 等人（1992）描述了一种遗传性疾病，其特征是从成年中期开始反复发作局灶性脑功能障碍，并导致一些严重的运动障碍，伴有假性延髓麻痹和皮质下型痴呆。在受临床影响的个体以及一些无症状的家庭成员中发现了白质脑病的神经影像学证据和与小的深部梗塞一致的界限清楚的病变。虽然家中曾有过近亲结婚的事例，但马斯等人（1992）认为谱系模式表明常染色体显性遗传。连续 4 代的成员被认为受到影响。唯一的男性到男性遗传实例来自可能受到影响的已故父亲和受到神经影像学证据影响的无症状儿子。尽管马斯等人（1992）认为他们的家庭代表了一种不同的疾病，很可能所有这些报告都与相同的情况有关。另见Tournier-Lasserve 等人报道的大家族（1991）在研究的 45 名受试者中，9 名受到临床影响，另外 8 名虽然没有临床症状，但有 MRI 的白质脑病迹象。

鲍德里蒙特等人（1993）报道了Tournier-Lasserve 等人报告的 1 名受影响家庭成员的病理结果（1991）. 一位以前健康的女性在 40 岁时第一次出现癫痫大发作。12 年后，她又发生了 2 次严重的癫痫发作，此后中风和精神障碍（抑郁症、躁狂发作和痴呆症）反复发作。在 57 岁时中风后，她四肢瘫痪，并伴有严重的假性延髓麻痹，2 年后去世。病理检查显示近期出现荚膜豆状血肿、多处小的深部梗塞、弥漫性髓鞘丢失和半球白质苍白，以及广泛的小动脉穿透白质的血管病变。动脉壁显着增厚，中层有大量非淀粉样嗜酸性粒细胞沉积，内弹性层重复。鲍德里蒙特等人（1993）得出的结论是，这种疾病的潜在病变位于小动脉。它不同于动脉硬化和淀粉样血管病，但与某些遗传性多梗塞性痴呆病例中描述的相似。

夏布里亚特等人（1995）使用MRI和遗传连锁分析研究了7个家庭的148名受试者。他们得出的结论是，45 名家庭成员（23 名男性和 22 名女性）受到临床影响。复发性皮质下缺血事件（84%）、进行性或逐步皮质下痴呆伴假性球麻痹（31%）、先兆偏头痛（22%）和伴有严重抑郁发作的情绪障碍（20%）是主要特征。所有有症状的受试者在 MRI 上都有明显的信号异常，在皮层下白质和基底神经节的 T2 加权图像上有高信号病变；19 名无症状受试者也有同样的发现。出现症状的平均年龄为 45 岁（SD = 10.6），有先兆的偏头痛发作发生在生命的早期，平均年龄为 38.1（SD = 8.03），然后缺血事件的平均年龄为 43.9 岁（SD = 10.7）。平均死亡年龄为 64.5（SD = 10.6）岁。根据 MRI 数据，该疾病的外显率在 30 至 40 岁之间似乎是完全的。遗传分析显示，所有 7 个家族都与 19 号染色体有很强的连锁，表明遗传同质性。

哈钦森等人（1995）使用 MRI 研究了一个爱尔兰家庭的 15 名成员，其中 10 名有 CADASIL 的证据。这个家庭的五名成员患有偏瘫性偏头痛。他们提出偏瘫偏头痛（ 141500 ）可能是 CADASIL 的等位基因疾病。然而，在该谱系中，一名 36 岁女性根据 MRI 标准没有 CADASIL，并且在她的单倍型中没有受 CADASIL 影响的等位基因。作者认为这个异常个体要么是双重重组，要么她的偏瘫偏头痛是一种表型，由于一种不相关的机制。

维林等人（1995）研究了具有 CADASIL 的 4 代谱系中 20 名有症状个体的临床特征。维林等人（1995）认为该谱系与先前发表的谱系不同，因为偏头痛在具有早期神经系统表现的精神病性情绪障碍中的发生频率很高。他们提出可以分 3 个阶段来观察该表型的自然史。第一阶段（20 至 40 岁）的特征是频繁的偏头痛样发作，以及轮廓清晰的白质病变；第 2 阶段（40 至 60 岁）表现为中风样发作、情感障碍和基底神经节白质腔隙的合并病变；3期以皮质下痴呆和假性延髓麻痹为特征。

格鲁斯克等人（1998）介绍了一个常染色体显性遗传、非高血压、进行性脑动脉病和白质脑病家族的临床、影像学和神经病理学数据。临床表现的特点是进行性痴呆、步态异常，以及在某些情况下，出现帕金森样症状。7 个家庭成员存在 MRI 异常，包括白质 T2 高信号和囊性 T1 低信号。基底节也显示囊性异常。2 例神经病理学检查显示大量腔隙性梗死样病变，广泛脱髓鞘，小动脉壁广泛透明化，中膜内有核溶解和颗粒沉积。受影响的成员发生在 4 代。指示患者在 52 岁时被转诊以评估疑似多发性硬化症。他有右侧偏瘫、左侧中央面部无力、弥漫性运动迟缓、后退、躯干共济失调和痴呆。指示病例的母亲在 71 岁时被转诊。她有轻度运动迟缓和四肢弥漫性反射亢进。这家人有中美洲血统。

迪奇甘斯等人（1998）描述了 29 个德国和奥地利家庭中 102 个经活检证实的 CADASIL 病例的表型谱。最一致的发现是缺血性发作，通常是典型的短暂性脑缺血发作或腔隙性中风，但偶尔会出现持续数天的隐匿性缺陷。59% 出现认知缺陷，38% 出现偏头痛，10% 出现癫痫。男性的平均死亡年龄为 53.2 +/- 10.9 ，女性为 59.3 +/- 8.8 岁。

鲁法等人（2004）描述了一名患有 CADASIL 的患者，其疾病的第一个症状是 27 岁时的急性单侧视力丧失。该患者被诊断为非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION；258660），由局部血管损伤引起的视神经梗塞引起。电生理学研究显示受累眼的视觉诱发电位（VEP）和视网膜电图（ERG）异常。他受影响的儿子的眼部受累程度较轻。鲁法等人（2004）指出 CADASIL 的急性眼部受累并不常见。

在经基因分析证实的 5 名 CADASIL 患者中，Rufa 等人（2004）发现与对照组相比，视神经乳头、颞下和颞上血流量和血量减少。5例患者在检查时均无视觉症状，但均表现为视网膜电图异常，3例表现为视网膜小动脉狭窄。

戈隆等人（2004）报道了一名 14 岁女孩，有 3 年严重头痛病史，3 次右偏瘫发作（11、12 和 14 岁）并伴有残留症状、持续性高血压、抑郁和NOTCH3 基因。她没有相关的家族史。尽管几项颅脑 MRI 研究是正常的，但Golomb 等人（2004）建议该患者异常早发性 CADASIL。

罗因等人（2005）发现，25 位芬兰母亲中有 12 位（48%）患有由 R133C NOTCH3 突变引起的 CADASIL（ 600276.0008 ），她们在 43 次怀孕中有 17 次出现神经系统症状。最常见的症状是感觉偏瘫（65%）、偏瘫（36%）、失语（65%）和视力障碍（47%）。在 82% 的复杂妊娠患者中，该症状是 CADASIL 的首发表现，并且在产褥期和 30 岁以上的患者中最为常见。罗因等人（2005）得出结论，CADASIL 可能是复杂妊娠的危险因素，在神经系统复杂妊娠的鉴别诊断中应考虑 CADASIL。

彼得斯等人（2005）对 65 名 NOTCH3 突变携带者和 30 名匹配的比较对象进行了横断面研究，使用了一系列评估，包括整体认知评分、血管性痴呆评估量表的认知部分以及执行功能和注意力的特定测试处理速度和错误监控的措施。CADASIL 受试者在计时措施和错误监控措施方面有明显的障碍。观察到语言流畅性和概念实践方面的显着缺陷，而回忆、定向和接受语言技能在很大程度上得以保留。彼得斯等人（2005）指出，这种认知障碍的特征存在于早期阶段。

佐木等人（2006）报道了一个日本家庭，其中 6 名成员患有由 NOTCH3 基因杂合突变引起的 CADASIL（ 600276.0009）。所有受影响的个体都有缺血性发作史和痴呆、偏瘫、尿失禁、构音障碍/吞咽困难、偏头痛和情绪障碍的不同特征。MRI 研究显示腔隙性梗塞和皮层下白质改变。没有受影响的个体前颞叶受累。所有受影响的个体也有在 14 至 30 岁之间发展的静脉曲张。来自 3 个个体的静脉曲张活检显示明显的内膜肥厚、平滑肌层局部变薄和浸润的纤维组织。静脉平滑肌细胞形状不规则，含有粒状嗜锇物质。佐木等人（2006）指出以前在 CADASIL 中没有报道过静脉曲张。

在一项对来自 9 个无关家庭的 27 名韩国 CADASIL 患者的研究中，Kim 等人（2006）发现临床特征与其他人群中报告的相似，除了相对不常见的偏头痛，仅发生在 8.3% 的患者中。

崔等人（2006）发现 20 名经基因证实的 CADASIL 患者中有 5 名（25%）有颅内出血（ICH），并且 ICH 是 2 名患者的初始神经系统表现。所有患者都有高血压作为危险因素，除 2 名出现 ICH 外，所有患者均服用过抗血小板药物；然而，这些因素与没有 ICH 的 CADASIL 患者没有显着差异。脑部 MRI 结果显示 ICH 的发展与脑微出血的数量之间存在显着相关性。

潘托尼等人（2010）对 81 名疑似 CADASIL 患者的临床特征进行了回顾性分析和比较，其中 16 名（20%）有 NOTCH3 突变，65 名没有 NOTCH3 突变。经基因证实的 CADASIL 患者偏头痛（73% 对 39%）、亲属中 60 岁前卒中（71% 对 32%）、严重的白质脑病（94% 对 62%）、脑白质改变的频率更高与没有突变的患者相比，前颞叶（93% 对 45%）、外囊受累（100% 对 50%）和腔隙性梗塞的存在（100% 对 65%）。然而，两组之间血管危险因素的频率相似，并且没有任何一组的特征。

Chitnis 和 Hollmann（2012）报道了一名 26 岁的葡萄牙血统男子，他被发现携带从其患病母亲那里继承的杂合 NOTCH3 突变。在确定突变之前，他的临床表现与 Balo 同心圆硬化症相似，这是一种与脱髓鞘疾病相关的罕见疾病，如多发性硬化症（ 126200）。他有亚急性发作的右侧偏瘫和辨距障碍、右侧伸肌足底反应和失语症。脑部 MRI 在 T2 成像上显示在半卵圆中心和放射冠中有多个双侧同心环状结构。脑脊液分析显示白细胞和红细胞没有寡克隆带。血浆置换交换导致显着改善。一年后，他的神经系统检查基本正常。奇特尼斯和霍尔曼（2012）提出了关于 NOTCH3 突变在该患者表现中的作用的问题，这可能揭示 CADASIL 和 Balo 同心圆硬化的疾病发病机制。假设包括以下观点：Balo 可能由易导致缺氧组织损伤的突变引起，CADASIL 可以表现为 Balo，以及血管危险因素如 NOTCH3 突变可能影响原发性脱髓鞘疾病的表现。值得注意的是，患者对血浆置换反应良好，这表明脱髓鞘疾病。

放射学发现

斯凯汉等人（1995）研究了一个爱尔兰常染色体显性家族中 10 个人的 MRI 表现，发现了 2 种主要类型的异常。最引人注目的是在整个白质中，尤其是颞叶前部和枕叶的脑室周围部分存在的 T2 和质子密度加权图像上的大块融合的高信号变化。此外，他们检测到小的线状和点状腔隙不仅存在于脑室周围白质中，而且存在于脑干、基底神经节、丘脑、外囊和胼胝体中。

在 6 名 35 岁以下携带 NOTCH3 基因突变的个体中，Lesnik Oberstein 等人（2003）发现与对照组相比，脑 MRI 的白质高信号增加。病变在前颞叶、额叶和脑室周围帽中显示出特征性的模式。尽管 6 名突变携带者没有身体或认知障碍，但先兆偏头痛比对照组更常见。

范登热潮等（2003）报道了 40 名年龄从 21 至 59 岁不等的 CADASIL 患者的 MRI 结果。所有 5 名年龄小于 30 岁的患者均无临床症状。所有患者，包括那些无症状的患者，在 T2 加权 MRI 上都显示出高信号病变。在20～30岁的患者中，幕上高信号病变多见于额叶和前颞叶。约 20% 的年轻患者也出现皮层下腔隙性病变。30 岁以后，患者在幕下结构、基底神经节和丘脑以及脑室周围区域出现高信号病变和腔隙性梗塞。除了其他病变的进展外，40 岁以上的患者出现微出血，通常小于 5 毫米。在老年患者的脑干中证实了腔隙性梗塞。

Peters 等人在 2 年内对 76 名 CADASIL 患者使用连续脑成像（2006）将脑萎缩确定为疾病过程的一个重要方面，并建立了与残疾和整体认知能力的显着相关性。脑容量损失的平均年化率为 0.56%，是健康年龄匹配受试者的 2 倍。年龄、男性和收缩压升高是脑容量降低的主要危险因素。

通过 147 名 CADASIL 患者的脑部 MRI，Viswanathan 等人（2007）观察到 T1 加权低信号腔隙性病变与整体认知功能障碍之间存在相关性。相比之下，代表皮层下白质病变的 T2 加权高信号病变和脑微出血对认知功能没有孤立影响。残疾与年龄、腔隙性病变体积、脑微出血和收缩压有关，但与白质高信号无关。这些发现表明腔隙性病变对 CADASIL 患者具有重要的临床影响。

▼ 测绘

通过分析 2 个不相关的法国家庭的遗传连锁，包括Mas 等人报告的一个家庭（1992），Tournier-Lasserve 等（1993）将疾病基因座（CASIL ）对应到 19q12。圣克莱尔等（1995）在一个大型苏格兰谱系的连锁研究中使用跨越 19q12 区域的多态性 DNA 标记，该谱系具有神经病理学证实的遗传性多梗塞性痴呆；联动被排除在外。拉格诺等人（1995）报道了一个意大利亲属，其中至少 16 名受试者有小血管白质脑病的症状或无症状 MRI 证据。使用 D19S226 标记在 theta = 0.05 的连锁分析给出了 3.660 的最大对数分数。对来自该家族的 1 名受试者进行的神经病理学检查表明，穿支动脉广泛存在血管病变，其特征是沉积了嗜酸性-刚果红物质，该物质未用针对朊病毒蛋白、β 淀粉样蛋白（ 104760 ）、胱抑素 C（ 604312 ）、甲状腺素运载蛋白（ 17630 ）的抗体免疫染色, 或 HSP70（ 140550 ）。

Ducros 等人对最初的 2 个法国大家族证明了 CADASIL 与 19 号染色体上 12-cM 间隔的连锁（1996）增加了 13 个家族，包括总共 199 个可能提供信息的减数分裂，并使用 8 个多态性标记进行基因分型，这些标记位于早期研究中鉴定的侧翼标记 D19S221 和 D19S215 之间。所有家族都与 19 号染色体连锁。使用标记 D19S841 获得了最高的组合 lod 分数（最大 lod = 37.24，theta = 0.01）。这将映射缩小到 19p13.1 上的 2-cM 间隔。数据强烈支持这种情况的遗传同质性，并确立了其临床和神经影像诊断标准的价值。Sabbadini 等人也发现了与 19p 相关的有力证据（1995）在意大利 CADASIL 血统中。杜克罗斯等人（1996）建议St Clair 等人的负面结果（1995）不能作为遗传异质性的证据，因为用于连锁分析的系谱成员的评分不是根据许多家庭成员的 MRI 建立的，导致错误分类的高风险，从而导致错误的重组。杜克罗斯等人（1996）指出，阵发性小脑性共济失调（ 108500 ）和家族性偏瘫性偏头痛（ 141500 ）对应到同一区域，19p13。

迪奇甘斯等人（1996）确定了临床受影响的家庭成员中的交叉，这有助于将 CADASIL 基因座的定位细化到由 D19S226 和 D19S222 括起来的 8-cM 间隔。从涉及家族性偏瘫性偏头痛的基因的先前位置可以得出结论，这些疾病可能不是等位基因的。

▼ 分子遗传学

乔特尔等人（1996）表征了人类 NOTCH3 基因，他们将其对应到 CADASIL 关键区域。此外，他们在 CADASIL 患者中发现了导致 NOTCH3 严重破坏的 NOTCH3 基因突变（例如，600276.0001），表明该基因的突变是该疾病的原因。

菲利等人（1999）报道了一名 62 岁的男性，他有 25 年缓慢进展的性格改变、精神病、情绪障碍和痴呆病史。他表现出轻微的运动障碍，以及持续注意力的缺陷、信息处理减慢、完整识别的学习障碍、轻度视觉空间缺陷和额叶功能障碍。脑部 MRI 显示广泛的白质脑病。右额脑活检显示白质苍白不明确。粒状材料嗜锇邻接于皮肤活组织检查和arg169到半胱氨酸突变（的电子显微血管平滑肌细胞600276.0002在NOTCH3基因的EGF结构域）（600276）建立了 CADASIL 的诊断。作者得出结论，发生在 CADASIL 中的痴呆与其他白质疾病中可能发生的痴呆非常相似。

Arboleda-Velasquez 等人（2002）报道了一个哥伦比亚的 CADASIL 亲属，其特征是早发性中风（中位年龄 31 岁）、先兆偏头痛和融合的 MRI 高信号。他们在 NOTCH3 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 1441T-C 转换，导致了 cys455 到 arg（C455R；600276.0006）的替换。该突变消除了 EGF 样重复序列 11 处的第四个半胱氨酸残基，并可能影响 NOTCH3 受体与其配体的相互作用。尽管卒中发病较早，但所有患者在发病 20 多年后都具有相对完好的认知和功能状态。

在患有 CADASIL 的英国家庭成员中（Stevens 等人，1977 年），Low 等人（2007）在 NOTCH3 基因（R141C; 600276.0018 ）中发现了杂合错义突变。受影响个体的脑微血管系统显示出NOTCH3 N-末端片段的大量积累。

鲁顿等人（2020）研究了英国生物银行（50,000 人）和认知健康老年人群（751 人）的外显子组和基因组测序数据集，以确定一般人群中 NOTCH3 基因的半胱氨酸改变突变。他们确定了 108 个人（1000 人中有 2.2 人；平均年龄为 64.9 岁），其中 75% 具有之前在 CADASIL 患者中报告过的 NOTCH3 突变。在 103 个人中，半胱氨酸改变突变位于表皮生长因子样重复（EGFr）结构域 7 到 3.4 中，三个人在 EGFr 结构域 1 到 6 中具有半胱氨酸改变突变，并且没有进一步研究。103 名个体的神经影像学数据显示，与对照组相比，他们有更多的白质高信号病变，但与 CADASIL 患者相比，白质高信号病变较少。鲁顿等人（2020）得出的结论是，CADASIL 构成了 NOTCH3 相关小血管疾病的严重和罕见的结局，并且大多数具有半胱氨酸改变 NOTCH3 突变的个体的疾病较轻且发病较晚。

▼ 基因型/表型相关性

沙伊德等人（2008）报道了一个德国家庭，其中 3 个人具有相对温和的 CADASIL 变异。索引患者在四十多岁时出现阵发性头痛、眩晕、感觉异常、虚弱和认知能力下降。她还患有感音神经性听力损失和动脉高血压。脑部MRI显示广泛的白质病变。两名分别为 71 岁和 63 岁的受影响亲属有非常轻微的神经系统体征，包括眼球震颤和听力损失，与不同严重程度的白质病变相关。另一名无关患者在七十多岁时患有明显的临床疾病。所有患者在 NOTCH3 基因（A1020P; 600276.0010），作者推测这可能导致较晚出现症状和较晚出现 MRI 变化的较温和表型。沙伊德等人（2008）还提出感音神经性听力损失可能是该障碍的另一种表现。

Rutten 等人通过对 2 个无关家族的临床和遗传研究（2013）提供证据表明功能丧失的 NOTCH3 突变不会导致 CADASIL。在第一个家庭中，发现一名患有多发性神经病、先兆偏头痛和缺血性中风的 55 岁男性在 50 至 52 岁之间携带 NOTCH3 基因（R103X）中的杂合截短变异。脑部 MRI 显示陈旧的大血管梗死，但没有与 CADASIL 一致的白质变化。皮肤活检结果为 NOTCH3 染色阴性，但血管壁结构正常，且无疾病特征的电子显微镜沉积物。患者 50 岁的兄弟也携带 NOTCH3 变异，但脑部 MRI 正常无症状；中风和痴呆的家族史为阴性。在第二个家庭中，一名具有经典 MRI 发现的 CADASIL 的患者是 NOTCH3 基因中 tyr710-to-cys（Y710C）突变和基因内移码缺失的复合杂合子。Y710C 突变遗传自他可能受影响的母亲，母亲在 40 岁时出现短暂的手臂功能缺陷，但没有可用的脑成像，该缺失遗传自他未受影响的父亲，其皮肤活检为 CADASIL 阴性。大多数与 CADASIL 相关的 NOTCH3 突变会改变保守的半胱氨酸残基，并被认为会导致毒性新变体效应。该缺失是从他未受影响的父亲那里继承来的，他的皮肤活检对 CADASIL 呈阴性。大多数与 CADASIL 相关的 NOTCH3 突变会改变保守的半胱氨酸残基，并被认为会导致毒性新变体效应。该缺失是从他未受影响的父亲那里继承来的，他的皮肤活检对 CADASIL 呈阴性。大多数与 CADASIL 相关的 NOTCH3 突变会改变保守的半胱氨酸残基，并被认为会导致毒性新变体效应。鲁顿等人（2013 年）得出结论，亚型 NOTCH3 突变不会导致 CADASIL，这对诊断解释具有重要意义。

Gravesteijn 等人（2020）鉴定了杂合 G498C（ 600276.0019）来自 1 个具有轻度 CADASIL 家族的 5 个个体的 NOTCH3 基因突变。对患者成纤维细胞的研究表明，该突变导致了高效的外显子 9 跳跃。家族成员的表型仅包括皮肤脉管系统中最低水平的 NOTCH3 蛋白聚集，这表明突变的 NOTCH3 不会聚集。这位 63 岁的索引患者在脑部 MRI 上有融合的白质高信号，没有腔隙，并且有头痛、眩晕和耳鸣的病史。她的神经心理检查正常。她的所有 3 位患病同胞，年龄在 63 至 71 岁之间，在脑部 MRI 上均出现融合的白质高信号。同胞均未出现腔隙性中风或血管性认知能力下降，均孤立生活。索引患者的一个受影响的侄子在脑部 MRI 上有一些局灶性白质高信号。

▼ 群体遗传学

米卡宁等人（2004）对来自 18 个芬兰 CADASIL 家族的 60 名患者进行了单倍型分析，这些患者在 NOTCH3 基因（R133C; 600276.0008 ）中有 arg133 到 cys 突变。作者使用 10 个微卫星标记在所有 18 个谱系中发现了一个与突变相关的相似单倍型，表明所有芬兰 R133C 家族都有一个共同的祖先。创始人突变的年龄分析将突变的引入置于 1600 年代末或 1700 年代初。

▼ 诊断

施罗德等（1995）证明了来自一个家族的个体的腓肠神经活检病理结果，该家族连续 3 代有 4 个受影响的成员。光镜下异常非常轻微。然而，通过电子显微镜，他们能够证明与平滑肌细胞密切相关的特征性电子致密细胞外颗粒沉积物，并在较小程度上与周细胞和内皮细胞密切相关。他们在细胞外沉积物和平滑肌细胞表面膜之间的紧密接触部位发现了局灶性胞饮小泡，表明异常物质的胞吐作用。作者表示，这是首次证明可以通过腓肠神经活检证实 CADASIL 的诊断。

乔特尔等人（2001）确定使用对 NOTCH3 特异的单克隆抗体对皮肤活检样本进行免疫染色是否可以构成可靠且简单的诊断测试的基础。他们比较了该方法在怀疑患有 CADASIL 的 2 组患者中的敏感性和特异性，其中完整扫描了 NOTCH3 突变引起的外显子（在 39 名患者的回顾性系列中）和有限扫描了 4 个突变热点外显子（前瞻性）系列 42 名患者）。在回顾性系列中，22 名 CADASIL 患者中的 21 名（96%）皮肤活检呈阳性，其他所有患者均为阴性；在前瞻性系列中，42 名患者中有 7 名皮肤活检呈阳性，而只有 4 名患者通过有限的 NOTCH3 扫描检测到突变。他们的免疫染色技术，基于小血管内 NOTCH3 的异常积累，

在英国的一项研究中，马库斯等人（2002）在 48 个家族的 NOTCH3 基因中发现了 15 个不同的点突变，其中 73% 在外显子 4，8% 在外显子 3，6% 在外显子 5 和 6。他们建议在此基础上建议的方案是筛选外显子 4，并在指示时进行外显子 3、5 和 6 的突变筛选。皮肤活检中颗粒状嗜锇物质的存在是诊断性的，但也可能是阴性的。18 例皮肤活检的敏感性为 45%，特异性为 100%。MRI 前颞极受累被认为是一个有用的诊断标志物。

彼得斯等人（2005）在 125 名经活检证实的 CADASIL 患者中的 120 名（96%）中发现了 54 个不同的 NOTCH3 基因突变。在这些突变中，58.3% 位于外显子 4，85.8% 位于外显子 2 至 6。在 5 名（4%）患者中，未发现突变，表明假阴性结果。彼得斯等人（2005）建议，如果基因检测结果为阴性，应通过皮肤活检对临床高度怀疑的病例进行调查。

在对 131 名芬兰、瑞典和法国 CADASIL 患者的回顾性研究中，Tikka 等人（2009）发现皮肤活检中颗粒状嗜锇物质的存在与 NOTCH3 基因中的致病突变存在 100% 的一致性。研究结果表明，足够的皮肤活检，必须包括深真皮和上皮下组织之间的边界区域，其中包含含有沉积物的小动脉血管，是确定哪些人应该通过分子诊断进一步评估的具有成本效益的指南。来自 26 个没有 NOTCH3 突变的对照的皮肤活检中没有沉积物。

▼ 历史

Sonninen 和 Savontaus（1987）报道了一个家庭，其中 16 名患者患有成人发病的多发性多梗死性痴呆，与白质中的闭塞性脑血管梗死相关，后者也普遍减少。该疾病的特点是复发性中风并伴有神经精神症状，影响相对年轻的男女，并以常染色体显性遗传模式遗传。这可能与Davous 和 Fallet-Bianco（1991）称为家族性皮质下痴呆伴动脉性白质脑病的疾病相同。