伴有或不伴有耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病的视神经萎缩

有证据表明这种视神经萎缩的综合征形式是由染色体 3q29 上OPA1 基因（ 605290 ）的杂合突变引起的。一些具有双等位基因 OPA1 突变的患者具有更严重的表型，并且发病更早。

另见视神经萎缩-1（OPA1; 165500 ），这是一种没有眼外神经系统并发症的等位基因疾病。

▼ 说明

综合征性视神经萎缩，也称为 DOA+ 综合征，是一种神经系统疾病，其最常见的特征是儿童期隐匿性视力丧失和感音神经性听力丧失，并伴有其他临床表现的不同表现，包括进行性外眼肌麻痹（PEO）、肌肉痉挛、反射亢进、和共济失调。似乎存在范围广泛的中间表型（Yu-Wai-Man 等，2010）。

▼ 临床特点

Konigsmark 等（ 1974 , 1974 ）描述了先天性耳聋与迟发性进行性视神经萎缩的关联，后者仅导致视力轻度下降。4 代 6 人受到影响。没有注意到男性对男性的遗传。然而，男性和女性受到同样严重的影响，受影响男性的女儿没有受到影响。Gernet（1964）报道了母女也有同样的疾病。

在一个家庭 5 代的 23 名成员中，Trev 等人（1984）描述了一种早发性视神经萎缩和耳聋综合征。部分患者在中年出现眼肌麻痹、上睑下垂、共济失调和非特异性肌病。视神经萎缩是进行性的，并且与没有视网膜色素变化的异常视网膜电图有关。听力损失也是渐进的和感觉神经性的，通常在生命的第一个或第二个十年变得明显。许多特征表明存在 Kearns-Sayre 综合征（ 530000 ），但男性对男性遗传的唯一实例，即提议者之子的参与似乎排除了线粒体因果关系。

清水等（2003）报道了一名日本患者患有视神经萎缩和双耳中度听力损失。

阿马蒂-博诺等人（2005）在 5 名视神经萎缩和耳聋患者的皮肤成纤维细胞中发现线粒体网络断裂和氧化磷酸化缺陷。

哈德森等人（2008）报告了 7 名来自视神经萎缩、共济失调和外眼肌麻痹以及听力损失、肌病和神经病的不同表现的家庭成员。

费拉里斯等人（2008）报道了一名 42 岁男性患有 PEO、中央视力丧失、感音神经性耳聋和轻度共济失调。其他特征包括巨红细胞性贫血和性腺机能减退。肌肉活检显示纤维大小、萎缩纤维和多个线粒体 DNA 缺失的轻微变化。虽然没有鉴定出参差不齐的红色纤维，但一些纤维缺乏细胞色素-c 氧化酶活性。

马雷利等人（2011）报道了 2 名成年兄弟，他们在第一个十年出现视神经萎缩导致进行性视力丧失，然后在第二个十年出现进行性痉挛锥体综合征和轻度小脑共济失调导致步态困难。两人都有远端振动障碍，1人有泌尿问题。疾病进展非常缓慢，他们在 40 年代中期仍然可以走动。没有认知障碍；脑成像显示轻度小脑萎缩。肌肉活检显示只有少数 COX 阴性纤维，没有线粒体 DNA 缺失。分子研究确定了 OPA1 基因中的杂合错义突变（C551Y; 605290.0019）。父母双方均未受影响，这表明常染色体显性遗传不完全外显或具有性腺嵌合的新发突变。马雷利等人（2011）指出，Yu-Wai-Man 等人报告了这种疾病的痉挛性截瘫（2010），并且还指出该表型与 Behr 综合征（BEHRS; 210000 ）的临床诊断一致，尽管该疾病通常显示出常染色体隐性遗传模式。

纳波利塔诺等人（2020）报告了受影响的母女。27岁的女儿视力下降、耳聋和肌病，57岁的母亲有黑蒙、耳聋、眼外肌麻痹和共济失调。复合物 I、I+III、II+III 和 IV 在子代肌肉组织中的呼吸链活性降低，而母体肌肉组织中复合物 I+III、II+III 和 IV 的活性降低。两名患者的肌肉组织均显示存在 COX 阴性纤维和异常出现的线粒体。

▼ 其他功能

维尼等人（2008）报道了一名经基因证实的 OPA1 患者，其表现出提示多发性硬化症的表型（MS; 126200 ）。他在 43 岁时出现双侧视力丧失，随后出现左下肢疼痛和三叉神经痛。神经系统检查显示左下肢肌腱反射活跃、步态痉挛和阵挛。MRI 扫描显示大脑和脊髓中有高强度病变。线粒体研究表明呼吸严重受损和 ATP 合成减少，作者推测这可能导致该患者中枢脱髓鞘。

Yu-Wai-Man 等（2010）报告了一项大型多中心研究的结果，该研究对来自 45 个 OPA1 突变家族的 104 名患者进行了研究，其中包括 60 例新病例。眼外神经系统并发症很常见，并影响了所有突变携带者的 20%。视神经病变后最突出的表现（85.6%）是从儿童晚期和成年早期开始的双侧感音神经性耳聋（62.5%），其次是共济失调（29.8%）、肌病（35.6%）、周围神经病（29.8%）的组合和进行性眼外肌麻痹（46.2%）。这些额外的特征从生命的第三个十年开始变得明显。2 个家庭报告了痉挛性下肢轻瘫，2 个家庭报告了多发性硬化样疾病，包括先前报道的Verny 等人的患者（2008）.

▼ 遗传

Marelli 等人报告的家庭中 DOA+ 的遗传模式（2011）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一名患有视神经萎缩和中度听力损失的日本患者中，Shimizu 等人（2003）鉴定了 OPA1 基因中的杂合突变（R445H; 605290.0011 ）。

佩恩等人（2004）在犹他州大家族中发现了 R445H 突变，该家族具有显性遗传的视神经萎缩、感音神经性听力损失、上睑下垂和眼肌麻痹，最初由Treft 等人描述（1984），以及在一个具有相似表型的无关比利时家族中，最初由Meire 等人报道（1985）。

李等人（2005）在另一个患有视神经萎缩和听力损失的家庭中发现了 R445H 突变，并指出该家庭的受影响成员没有眼外运动异常或上睑下垂，从而说明与该突变相关的家族内和家族间表型变异性。

阿马蒂-博诺等人（2005）在来自 4 个不相关的视神经萎缩和耳聋家族的 5 名患者中鉴定了 R445H 突变，从而证实该突变与听力损失特别相关。其中一名患者之前曾被Amati-Bonneau 等人报告过（2003）。在西班牙母女之前由Amati-Bonneau 等人报道（2005） , Amati-Bonneau 等（2008）指出，母亲还患有肌病、神经病和进行性外眼肌麻痹。

在一名散发性进行性眼外肌麻痹（PEO）、听力损失、轻度肌病和共济失调的患者中，Ferraris 等人（2008）在 OPA1 基因（ 605290.0013 ）中发现了杂合突变。

斯图尔特等人（2008）在21 名线粒体 DNA 缺失先证者中的 3 名（14.2%）中发现了 OPA1 基因突变（605290.0011和605290.0014）。先证者有视神经萎缩、变异性耳聋和肌病。研究结果证实了Ferraris 等人的报告（2008） OPA1 突变可能导致多个 mtDNA 缺失和肌病。

哈德森等人（2008）在一个患有视神经萎缩、共济失调和外眼肌麻痹以及听力损失、肌病和神经病的不同表现的家庭的 7 名受影响成员中发现了杂合突变（ 605290.0015 ）。Yu-Wai-Man 等（2010）在患有视神经萎缩、共济失调和外眼肌麻痹的奥地利家族的 3 名受影响成员中发现了相同的杂合突变，该家族的耳聋和神经病的表现各异，而法国先证者患有视神经萎缩、耳聋、共济失调、肌病和神经病。

阿马蒂-博诺等人（2008）在一对患有视神经萎缩和耳聋的意大利父女中发现了杂合突变（ 605290.0016 ）。父亲还患有共济失调、肌病、神经病和 PEO。

在 2 个患有视神经萎缩、小脑共济失调、痉挛和神经病变的成年兄弟中，Marelli 等人（2011）在 OPA1 基因（C551Y; 605290.0019 ）中发现了杂合错义突变。没有进行变体的功能研究。

Napolitano 等人在一名 27 岁的意大利妇女和她 57 岁患有 DOA+ 的母亲中（2020）确定了 OPA1 基因错义突变的杂合性（R445H; 605290.0011 ）。女儿视力下降、耳聋和肌病，母亲有黑蒙、耳聋、眼外肌麻痹和严重的共济失调。HTRA2（ 606441 ）的表达在两名患者的肌肉组织中都增加，尽管在女儿中的表达更多。纳波利塔诺等人（2020）假设 OPA1 突变可能诱导 HTRA2 过表达，并且 HTRA2 的可变表达可能导致具有相同 OPA1 突变的患者视神经萎缩和耳聋的疾病变异性。

▼ 基因型/表型相关性

在来自 45 个家庭的 104 名患者中，有 33 种不同的 OPA1 突变，Yu-Wai-Man 等人（2010）发现多系统神经系统疾病与所有类型的突变有关；然而，错义突变（优势比（OR）为 3.06；p = 0.0027）和位于 GTPase 区域内的突变（OR 为 2.29；p = 0.0271）会增加风险。与单纯视神经病变患者相比，眼外神经系统特征患者的骨骼肌活检显示出更高水平的细胞色素 c 氧化酶缺乏纤维和线粒体 DNA 缺失，这表明这些继发性线粒体 DNA 缺陷在疾病病理生理学中具有因果作用。