伴或不伴血小板减少症常染色体显性遗传耳聋 1

常染色体显性遗传性耳聋-1 伴或不伴血小板减少症（DFNA1）是由染色体 5q31 上DIAPH1 基因（ 602121 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

DFNA1 是一种常染色体显性遗传形式的进行性听力损失，在第一个十年发病。一些患者有轻度血小板减少症和血小板增大，尽管这些人中的大多数没有明显的出血倾向（Neuhaus 等人总结，2017 年）。

▼ 临床特点

Konigsmark 等（1971）研究了 3 个常染色体显性谱系模式中低频听力损失的家庭。

在哥斯达黎加的一个大家庭中，Leon 等人（1981）描述了许多低频常染色体显性耳聋病例，这些病例不同于先前报道的早期发病（第一个十年）及其发展为更严重的耳聋。尽管听力测量结果表明病变是由内淋巴水肿引起的，这可能是由血管纹的改变或迷路耳硬化引起的，但没有可用的骨组织学来确定受影响的精确结构。在后来的研究中，Leon 等人（1992）表明耳聋是原发性的（即，非综合征）和语后（大约在 10 ，在学习语言和口语后发病）。到 30 岁时，智力、生育能力和预期寿命均正常。该家族的祖先可以追溯到一位名叫 Monge 的受影响的创始人，他于 1754 年出生于哥斯达黎加。

低频听力损失据说发生在几种感音神经性听力障碍中，例如梅尼埃病、粘液性水肿和内耳畸形，以及由听骨链的固定或部分中断导致的传导性听力障碍（Parving，1984）。

耳聋伴血小板减少症

斯特里特等人（2016）报告了 2 个不相关的家庭，其中共有 8 名患者患有与巨血小板减少症相关的早发性高频感音神经性听力损失。感音神经性听力损失在出生时或生命的最初十年都被检测到，但迅速发展为严重的缺陷，所有患者都需要双侧助听器。只有2名患者，均为女性，出现出血症状，包括月经过多和产后出血；其他患者没有出血过多。3 名患者的血小板显示正常聚集和颗粒分泌。电子显微镜显示，增大的血小板通常呈圆形，并含有一些异常液泡、膜复合物和异常分布的α-颗粒。6 名患者有无症状的轻度中性粒细胞减少症，4 人患有缺铁性贫血，可通过膳食补充铁来纠正。这 2 名索引患者是从 702 名具有未知遗传基础的出血或血小板疾病的索引病例队列中确定的，这些患者接受了高通量测序。

纽豪斯等人（2017）报告了来自 2 个无关家族的 7 名患者，其 DFNA1 与血小板减少症相关。患者在生命的第一个十年发展为进行性和严重的感音神经性听力损失。高级研究与影响中高频的耳蜗听力损失一致。所有患者都有血小板减少症，有时血小板增大，但这是一个偶然的发现，没有人出现血小板减少症的临床症状。

加纳哈等人（2017）报道了一个日本家庭，其中 4 代以上的 8 名成员患有对称性感音神经性听力损失。听力损失最初是轻微的，仅影响高频，但会发展为严重到严重的听力损失，影响所有频率。患者报告没有小泡症状。对 7 名患者进行了血液检查，其中 6 名被发现患有巨血小板减少症，但没有出血倾向。巨血小板减少症似乎是进行性的。

▼ 遗传

Leon 等人报道的家族中伴有或不伴有血小板减少症的 DFNA1 的遗传模式（1992）和Stritt 等人（2016）与常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理

努登等人（2018）报道了在接受 2 次腹腔镜手术治疗不孕症、异位妊娠手术治疗、妊娠和围产期治疗血小板减少症的 DFNA1 患者的血小板减少症。患者自幼有听力缺陷病史，无症状且轻度中性粒细胞减少，血小板减少伴血小板体积增加。为了控制出血风险，在每次腹腔镜手术（输卵管周围粘连筛查和输卵管造口术）前 3 小时和后 3 小时给予氨甲环酸，然后在接下来的 2 天内每天给予 3 次。没有观察到出血。异位妊娠单侧输卵管切除术后，使用相同的治疗方案并防止出血。患者在一年后怀孕，并且在整个怀孕期间监测血小板，在妊娠 16 至 26 周之间处于最低水平。她成功地接受了硬膜外麻醉，并在没有过多围产期失血的情况下进行了阴道分娩。对脐带血进行血小板计数作为新生儿血小板减少症的筛查，结果正常。

▼ 测绘

莱昂等人（1992）绘制了Leon 等人描述的哥斯达黎加家庭耳聋的基因座（1981）到染色体 5q31，位于 5q31-q32处的标记 IL9（ 146931 ）和5q31处的GRL（ 138040 ）之间。IL9 的最大 lod 分数在 theta = 0.06 时为 13.55。他们表明 IL9 和 GRL 基因相隔约 7 cM。

▼ 分子遗传学

Leon 等人研究了哥斯达黎加大家族中常染色体显性、完全外显、非综合征感音神经性进行性听力损失的形式（1981 年，1992 年）被指定为 DFNA1。林奇等人（1997）通过连锁分析将该家族中的 DFNA1 基因定位到 5q31 上 1 cM 的区域，并构建了一个完整的 800-kb 细菌人工染色体（BAC）连锁区域的重叠群。他们将这些 BAC 的序列与所有可用数据库中的已知基因和表达的序列标签（EST）进行了比较。3 个 BAC 的基因组序列揭示了一个先前未鉴定的与果蝇基因“透明”和小鼠基因同源的人类基因。人类透明基因（ 602121）通过 SSCP 分析筛选了哥斯达黎加 M 家族成员的突变。变异条带的测序揭示了 M 家族受影响成员中 DFNA1 倒数第二个外显子的剪接供体中鸟嘌呤到胸腺嘧啶的取代（ 602121.0001）。碱基替换破坏了规范剪接供体序列 AAGgtaagt 并导致转录物中插入 4 个核苷酸、移码和蛋白质 C 端 32 个氨基酸的丢失。M 家族的所有 78 名受影响成员都是该突变的杂合子。该位点在 330 名具有以下血统的正常听力（660 条染色体）对照个体中是野生型的：12 名与 M 家族无关的哥斯达黎加人、94 名来自其他国家的拉丁美洲人、32 名西班牙人、154 名欧洲人（西班牙除外）和北美人欧洲血统和 38 名非裔美国人。通过使用 PCR 引物对耳蜗 RNA 进行 RT-PCR，这些 PCR 引物扩增了 M 家族中含有突变的基因区域，Lynch 等人（1997）证实了人透明在耳蜗中的表达。作者推测，这种人类透明同源物在听力中的生物学作用很可能是调节内耳毛细胞中肌节蛋白聚合。

在来自 2 个不相关的 DFNA1 家族的 8 名患有血小板减少症的患者中，Stritt 等人（2016）鉴定了 DIAPH1 基因中的杂合截短突变（R1213X; 602121.0005 ）。通过高通量测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在两个家族中都与疾病分离。与对照相比，来自 1 名患者的巨核细胞表现出有缺陷的成熟和有缺陷的前血小板形成。突变血小板还显示出细胞骨架改变，微管紊乱，F-肌节蛋白组织异常，微管含量增加，微管稳定性增加。斯特里特等人（2016）假设 R1213X 突变导致 DIAPH1 的组成性激活，细胞骨架缺陷导致血小板减少。

在患有血小板减少症的 DFNA1 的 2 个无关家庭的受影响成员中，Neuhaus 等人（2017）在 DIAPH1 基因的外显子 27、R1213X 和 2-bp 缺失（ 602121.0006 ）中鉴定了杂合截短突变。第一家族的突变是通过二代测序发现的，并通过桑格测序证实；第二个家族的突变是通过DIAPH1基因的靶向Sanger测序发现的。没有进行变体的功能研究，但Neuhaus 等人（2017）假设由于外显子 27 是倒数第二个外显子，突变转录物可能会逃避无义介导的 mRNA 衰变，导致产生具有功能获得效应的截短蛋白质。纽豪斯等人（2017）还发现 DIAPH1 基因在小鼠耳蜗、螺旋神经节神经元和耳蜗神经中表达。

在分离常染色体显性遗传性耳聋和血小板减少症的日本家庭的受影响成员中，Ganaha 等人（2017）确定了 DIAPH1 基因中 R1213X 突变的杂合性。通过下一代测序确定并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病隔离。

▼ 历史

Parving（1984）认为 Konigsmark 综合征是一种感觉神经障碍，“由具有完全外显率的显性基因遗传”。在另一组患者中，不完全外显的显性遗传被认为是可能的，并且无法确定耳聋的类型 - 感音神经性或传导性 - 。Parving（1984）建议这些患者具有混合形式，“由听小骨和耳蜗的胚胎发育早期停滞引起”。在后一种类型的 6 名患者中，3 名的母亲发现了“携带者状态”，另外 3 名的父亲和一个兄弟受到影响。