常染色体显性遗传先天性甲营养不良耳聋

有证据表明常染色体显性先天性耳聋伴甲营养不良症（DDOD）是由染色体 8p21 上ATP6V1B2 基因（ 606939 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明

DDOD 综合征的特征是先天性耳聋和甲营养不良的常染色体显性遗传。锥形、发育不良的牙齿也是一个特征（Robinson 等，1962）。

另见 DOOR 综合征（ 220500 ），一种常染色体隐性遗传疾病，包括先天性耳聋、甲营养不良、骨营养不良和智力低下。

▼ 临床特点

罗宾逊等人（1962）介绍了 3 代 17 人的谱系，其中 5 人受到影响。患者是一名 15 岁的女孩，患有营养不良的小指甲裂开，圆锥形牙齿伴选择性牙齿发育不全，右脚脚趾并指畸形，第一和第二脚趾结合，第三与第四脚趾结合。她有严重的感音神经性听力损失，曾就读于聋哑学校。一个兄弟正常，而另一个兄弟和一个姐妹和他们的母亲也有类似的指甲和牙齿缺陷。所有受影响的成员都有高频听力损失以及提案中 70 db 的低频损失。提议者的外祖母被认为有类似的综合症，但无法进行研究。作者发现汗液中电解质浓度升高，表明这是外胚层发育不良的特征性汗水形式，具有初级和次级牙列延迟、牙齿畸形和缺失以及营养不良的小指甲。外胚层发育不良的汗水性质将这种情况与无汗性外胚层发育不良耳聋所描述的情况区分开来。125050）。

古德曼等人（1969）观察到一对患有感音神经性耳聋和甲营养不良的母子。母亲的右手拇指是三指骨，左手拇指是双指骨，有一个不完整的第三指骨，似乎与中指骨融合在一起。

Moghadam 和 Statten（1972）观察到具有发育不良的终指骨、没有或发育不良的指甲、以及菲律宾人母子耳聋的三指骨拇指。作者指出，Feinmesser 和 Zelig（1961）报告了 2 个患有先天性耳聋和甲营养不良的姐妹。然而，父母是近亲，表明常染色体隐性遗传。尽管常染色体隐性遗传，詹姆斯等人（2007）得出的结论是Feinmesser 和 Zelig（1961）的家人没有 DOOR 综合征，因为他们没有智力障碍。

孔多等人（1999）报告了一个患有 DDOD 综合征的女孩、她的母亲和她的外祖父。先证者是一名婴儿，患有先天性听力损失和指甲发育不全或没有指甲。母亲在 1 岁时被发现患有感音神经性耳聋，没有脚趾甲、指甲发育不全以及圆锥形或小的恒牙。外祖父有先天性耳聋，锥形牙少牙，指甲营养不良。据报道，他的母亲也受到了同样的影响。孔多等人（1999）注意到与Robinson 等人报告的家庭的相似之处（1962）。White 和 Fahey（2011）建议Robinson 等人报告的家庭（1962）可能患有以少牙症为特征的明显疾病。

怀特和法伊（2011）报告了一个 3 代家庭，其中 3 个人患有 DDOD。先证者是一名 28 岁的男子，患有严重的感音神经性听力损失和手脚异常。他的手有轻微的短指，手指状的拇指不是三指骨，拇指和第五指的指甲小而且发育不良；这些手指的指尖是球根状的。足部的大脚趾指甲发育不全，第二至第五脚趾指甲缺失。手部 X 光片显示第五指的远端指骨较短，足部 X 光片显示第二至第五脚趾的末端指骨缺失，大脚趾的远端指骨呈金字塔形。他有一些轻微的面部特征，包括深陷的眼睛，有轻度的眼距和中面部发育不全。其余检查正常，皮肤无异常，牙齿，或头发。据报道，患者的父亲患有耳聋，手脚也有类似的外观。先证者的一个女儿在 2 个月大时突然死亡，她患有感音神经性耳聋，拇指和第五指没有指甲，指尖呈球状，脚趾甲发育不良或缺失。她的头皮顶点也有皮肤发育不全。

袁等人（2014）研究了 3 名被诊断为先天性耳聋和甲营养不良的无关中国先证者。据报道，所有 3 人都表现出相同的表型，包括严重的先天性感音神经性听力损失、指甲缺失和第五指中指骨发育不全。没有内耳畸形或智力障碍；单侧人工耳蜗植入后成功的语言康复证实了他们的正常智力发育。这3例患者报告的临床信息有限，病史是通过问卷调查获得的。

梅嫩德斯等人（2017 年）研究了一名 12 岁的危地马拉男孩，他出生时发现手脚双侧指趾异常。1 岁时的听力测试显示双侧严重的感音神经性听力障碍。12 岁时检查显示前额高，长头畸形，双侧三指拇指无指甲，第二至第五指指甲发育不全，扁平足无脚趾甲。他没有表现出牙龈增生、多毛症、器官肿大或关节过度伸展。他的父母和2个兄弟姐妹都很健康（Tekin（2017）指出Menendez 等人（2017）文章中的图 2错误地表明危地马拉家族是近亲。）

▼ 遗传

Robinson 等人报告的家庭中 DDOD 综合征的遗传模式（1962），Kondoh 等（1999）以及White 和 Fahey（2011）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

通过对 2 个具有先天性耳聋、无甲症和第五指中指骨发育不全的无关中国谱系进行全外显子组测序，Yuan 等人（2014）确定了两个先证者 ATP6V1B2 基因（R506X; 606939.0001）中相同的 de novo nonsense 突变的杂合性。第三个中国 DDOD 家族中 ATP6V1B2 的 Sanger 测序也揭示了该先证者的 de novo R506X 突变。该突变在所有 3 个家庭中与疾病分离，在 1,053 名具有正常听力的种族匹配对照中未发现。

通过对一名患有 DDOD 的 12 岁危地马拉男孩进行全外显子组测序，Menendez 等人（2017）确定了 ATP6V1B2 中 R506X 突变的杂合性。在他未受影响的父母或同胞中没有发现这种突变；虽然没有进行亲子鉴定，但它似乎是从头出现的。