毛囊角化病,达里尔病

Darier-White 病（DAR） 是由 ATP2A2 基因（ 108740 ）中的杂合突变引起的，该基因编码 12q24 染色体上的肌浆网 Ca（2+）-ATPase-2 .

▼ 说明

Darier-White 病，也称为毛囊角化病，是一种常染色体显性遗传性皮肤病，其特征是脂溢性区域（躯干中央、弯曲部、头皮和前额）、掌跖凹坑和独特的指甲异常出现疣状丘疹和斑块（Sakuntabhai et al. , 1999）。发病通常在 30 岁之前，成人完全外显，尽管表现力是可变的。受累可能很严重，伴有广泛发痒的恶臭结痂斑块、疼痛性糜烂、水疱和粘膜病变。继发感染很常见。日晒、高温和出汗会加重症状。Darier 病永远不会缓解，但口服类视黄醇可能会减少角化过度。神经精神异常，包括轻度智力低下和癫痫，已在少数家庭中与 Darier 病有关（Burge 和 Wilkinson，1992）; 这是基于突变基因多向性的关联还是反映了巧合尚不清楚。组织学发现是（1） 真皮中轻度非特异性血管周围浸润；（2）真皮绒毛伸入表皮；（3） 脊髓层基底上脱离导致形成含有棘层松解细胞的腔隙；（4） 在较浅的表皮中，角化不良的圆形表皮细胞（'corps ronds'）最为显着；（5） 在角质层中，类似于嵌入角化过度角质层中的角化不全细胞的“颗粒”。电子显微镜显示桥粒附着丧失、角蛋白丝的核周聚集和细胞质空泡化。

▼ 临床特点

希奇等人（1941）报道了一个有 5 代受影响成员的家庭。有关与该病症的表型重叠的讨论，请参见疣状角化病（acrokeratosis verruciformis）（ 101900 ）。当存在大疱性病变时，该病症很难与良性家族性天疱疮（Hailey-Hailey 病；169600）区分开来。事实上，Niordson 和 Sylvest（1965）提出家族性良性天疱疮只是 Darier-White 毛囊角化病的大疱变种，两者都可能是疣状角化病的变种。他们观察到一名患者具有所有 3 个实体的临床和组织病理学特征。父亲、兄弟、姐妹和儿子患有疣状角化病。Beck等人在1个亲属中观察到70多个病例（1977）. Burge 和 Wilkinson（1992）表明，Darier 病与一些家庭的轻度智力低下以及癫痫患病率增加有关。据报道，其他精神疾病，如精神病和情感障碍，与达里尔病有关。

卡斯托里等人（2009）报道了一名 14 岁的女孩，由于 ATP2A2 和 PAX6（ 607108 ） 基因中的双重 de novo 杂合突变，分别患有Darier 病和无虹膜（ 106210 ）的不寻常组合。除了这两种疾病的典型表现外，她还有多个骨囊肿，导致长骨的非创伤性骨折。颅骨中也存在骨囊肿。智力正常。文献综述表明，已经报道了与 Darier 病相关的可变骨病变，这表明骨骼变化可能代表 ATP2A2 突变的罕见多效性表现。

Darier 病，肢端出血型

鲁伊斯-佩雷斯等（1999）在 4 个 Darier 病家族的 ATP2A2 中鉴定了 asn767-to-ser（ 108740.0004 ） 和 cys268-to-phe（ 108740.0004 ） 突变。这些家族中受影响的成员表现出达里尔病的肢端出血型，其中手掌和手指背侧的棘层囊泡出血会导致黑色斑疹。这些发现表明，某些突变可能对 ATP2A2 功能具有特异性破坏性，不仅在角质形成细胞中而且在血管内皮细胞中，或者突变蛋白在血管中具有次要作用。

节段性达里尔病

由于棘层松解性角化不良痣患者常有日晒后恶化的病史，且病变是典型的Darier病，因此许多作者提出这些患者患有节段性Darier病。Sakuntabhai 等（2000）研究了 ATP2A2 在 2 名患者的 Blaschko 线后参与棘层松解性角化不良痣。他们在第一个患者中发现了一个无义突变（tyr894 到 ter；108740.0009），在另一个患者中发现了密码子 769（108740.0010）的非保守性甘氨酸到精氨酸突变。这些突变存在于受影响的皮肤中，在未受影响的皮肤或白细胞中未检测到。Sakuntabhai 等（2000） 得出结论，棘层松解性角化不良痣可能由 ATP2A2 的体细胞突变引起，并建议术语“棘层松解性角化不良痣”可能被“由合子后嵌合引起的节段性达里尔病”所取代。

▼ 测绘

在对 2 个大英国亲属的连锁研究中，Munro 等人（1992）在 1q21-q22发现了与 Duffy 血型基因座（FY; 110700 ）连锁的建议。B 族在 theta = 0.0 时显示出最大 lod 为 0.807。虽然家庭 A 中该标记的 lod 分数为负，但计算机程序显示家庭之间的分数没有显着异质性，并且汇总数据仍显示正的 lod 分数（最大 lod = 0.218，theta = 0.20）。

在对英国家庭的 2 项孤立研究中，Bashir 等人（1993）和Craddock 等人（1993）证明了与 12q23-q24.1 区域中的标记的连锁。克拉多克等人（1993）发现最大 2 点对数值为 4.29，标记 D12S84 在 theta = 0.0。帕菲特等人（1994）定义了该疾病的侧翼标记，即 D12S78 和 D12S79，它们相距 12 cM。此外，帕菲特等人（1994）在 theta = 0.0 时将 D12S86 的 lod 分数增加到 6.11。在另外 10 个欧洲和中东血统的家庭中，Ikeda 等人（1994）将 DAR 基因亚定位到 12q23-q24.1 区域的 5-cM 区域。组合的lod 分数超过20。这种角化障碍的12 号染色体位点位于12q11-q13 的II 型角蛋白基因簇的远端（ Buxton, 1993 ）。

在对 4 个大型英国血统的研究中，Carter 等人（1994）通过显示所有 4 个家族与 D12S105 和 D12S129 标记之间的 12q23-q24.1 的 4-cM 区域具有统计学意义的连锁，为基因座同质性提供了进一步的证据。在 6 个加拿大家庭中，Kennedy 等人（1995）同样发现与 12q 的联系；在 D12S58 和 D12S84 之间的区间内，多点分析的峰值 lod 得分为 5.5。加拿大家庭具有不同的欧洲血统。

Wakem 等人使用微卫星标记（1996）将 DAR 基因定位到 D12S234 和 D12S129 之间的 2-cM 间隔。使用一氧化氮合酶-1（ 163731 ）的多态性内含子标记，他们将该基因排除为达里尔病基因。

蒙克等人（1998）提出的连锁分析显示，在 4 个家族中，关键重组事件将 DAR 基因座的位置细化到 12q24.1 中小于 1 cM 的区域，并构建了高分辨率的 PAC。

池田等（1998）将 Darier 病位点缩小到 12 号染色体上大约 3.3 Mb 的间隔。

克拉多克等人（1993）报道了一个家族，其中达里尔病和主要情感障碍共分离。该谱系为 Darier 病基因与假定的情感障碍主要显性易感基因座之间的联系提供了 2.1 的最大 lod 分数。

▼ 群体遗传学

Sakuntabhai 等（1999）指出，Darier 病的患病率估计为 55,000 分之一。

▼ 分子遗传学

蒙克等人（1998）构建了一个 2.4-Mb、P1 衍生的人工染色体重叠群，跨越 12q23-q24.1 上的 DAR 候选区域。Sakuntabhai 等人使用 EST 数据库搜索、cDNA 选择和重叠群细菌克隆序列分析的组合（1999）在这个区间鉴定了 12 个基因。在筛选了这些基因中的几个之后，他们确定了 ATP2A2 基因中的突变（ 108740），它编码肌/内质网 Ca（2+）-ATPase 2 型异构体（SERCA2），在角质形成细胞中高度表达。确定了 13 种突变，包括移码缺失、框内缺失或插入、剪接位点突变和功能域中的非保守错义突变。结果表明 ATP2A2 中的突变会导致 Darier 病，并揭示了 SERCA2 泵在调节细胞间粘附和表皮分化的 Ca（2+） 信号通路中的作用。

Peacocke 和 Christiano（1999）讨论了Sakuntabhai 等人的研究结果的重要性（1999）。前几年，许多有助于结构完整性的基因突变已被证明是皮肤遗传性疾病的基础。发现编码多种角蛋白的基因与大疱性表皮松解症、表皮松解性角化过度、西门子大疱性鱼鳞病、掌跖角化病和先天性厚甲症有关。LOR 基因突变（ 152445） 编码 loricrin（角化细胞包膜的主要成分），与 2 种角化性皮肤病有关，而交联角化细胞包膜的酶转谷氨酰胺酶 I 与隐性遗传的层状鱼鳞病的发病机制有关。亲斑蛋白（PKP1; 601975 ）、plectin（PLEC1; 601282 ） 和 desmoplakin（DSP; 125647 ） 与皮肤病病因有关。虽然看起来可能是 Darier 病和相关疾病的突变，Hailey-Hailey 病（ 169600）），会影响结构成分，两种疾病都被对应到没有任何已知候选基因的染色体区域。最出人意料的是，当发现连接蛋白 31 基因（GJB3；603324）的突变导致变异性红斑角化症时，第一个暗示 Darier 病基因可能与皮肤表面的“砖块和灰泥”没有直接关系。结合连接蛋白 26 基因（GJB2; 121011 ）突变导致掌跖角化病伴耳聋的发现，这一发现表明细胞间通讯对于表皮分化至关重要。

Sakuntabhai 等（1999）报道了 19 个 DD 家族和 6 个散发病例中 ATP2A2 基因的另外 24 个突变。超过 50% 的突变导致过早终止密码子，导致作者提出单倍剂量不足是 DD 的常见分子机制。然而，观察到该疾病的显着家族间和家族内表型变异性，表明其他因素可能导致临床表型。