白细胞介素 10

IL10 是一种关键的抗炎细胞因子，由激活的免疫细胞产生。它在控制免疫反应中起着关键作用（Ip 等人的总结，2017 年）。

▼ 克隆与表达

免疫反应对它们所针对的抗原和诱导的反应类别都具有特异性。例如，体液（抗体介导的）和迟发型超敏反应（DTH） 反应可能是相互排斥的。结核性麻风伴随着强烈的 DTH 反应，最终会杀死和清除杆菌，而在麻风中，由于细胞介导的免疫力较弱，生物体繁殖并且疾病持续存在。对在效应子功能和细胞因子分泌模式上不同的辅助性 T 细胞克隆的研究表明，在小鼠中存在细胞因子合成抑制因子。维埃拉等人（1991）证明了人细胞因子合成抑制因子的存在，也称为白细胞介素-10。通过研究从破伤风毒素特异性人类 T 细胞克隆中分离出的编码人类 IL10 的 cDNA 克隆，他们发现，与小鼠 IL10 一样，人类同源物与 Epstein-Barr 中的开放解读码组表现出很强的 DNA 和氨基酸序列同源性。病毒。

▼ 生化特征

Gesser 等人（1997）确定了 IL10 的 2 个功能域发挥不同的 IL10 样活性，这一观察表明这些信号蛋白的相对较小的片段负责特定的生物学功能。

▼ 基因功能

Pinderski Oslund 等（1999）发现 IL10 在体外和体内阻断动脉粥样硬化事件。Terkeltaub（1999）建议 IL10 可以阻止和逆转已建立的动脉粥样硬化的慢性炎症反应。

弗兰奇蒙特等人（1999）检查了肿瘤坏死因子-α（ TNFA ; 191160 ） 和 IL10 差异调节人类单核细胞/巨噬细胞对糖皮质激素敏感性的能力。地塞米松对脂多糖诱导的TNFA和IL10分泌有不同的影响；虽然它以剂量依赖性方式抑制 TNFA，但它对 IL10 分泌的影响是双相的，在较低剂量下产生刺激，在较高剂量下产生抑制作用。所用脂多糖的浓度影响地塞米松对 IL10 分泌的影响（P 小于 0.001）。TNFA预处理减弱，IL10 改善，地塞米松抑制 IL6 的能力（ 147620） 在全血细胞培养物中的分泌（两者的 P 均小于 0.01）并增强U937 细胞的IL1 受体拮抗剂（IL1RN；147679）的分泌（两者的 P 均小于 0.05）。TNFA 降低（P 小于 0.001），而 IL10 增加（P 小于 0.001），这些细胞中地塞米松结合位点的浓度，对其结合亲和力没有明显影响。作者得出结论，糖皮质激素以脂多糖剂量依赖性方式差异调节人单核细胞的 TNFA 和 IL10 分泌，并且这些细胞对糖皮质激素的敏感性被 TNFA 或 IL10 预处理改变；TNFA 阻断它们的作用，而 IL10 与糖皮质激素协同作用。

IL10 孤立于 IL10R（参见 IL10RB, 123889）或其激活 PIK3（PIK3CG, 601232）或 p70 S6 激酶（参见608938）（Crawley 等，1996）介导其抗炎作用。Lee 和 Chau（2002）表明 IL10（而不是 IL6 ）通过 p38 MAP 激酶（MAPK14；600289）诱导小鼠巨噬细胞中 Hmox1（141250）的表达，而不是 ERK（176948）或 JNK（601158）通路。蛋白质印迹分析表明，用 Hmox1 反义或血红蛋白（HBG1; 142200），一氧化碳清除剂的，减毒的脂多糖诱导TNFA，INOS（NOS2B的IL10介导的抑制; 600719）和MMP9（120361）的生产，这表明一氧化碳介导IL10对炎症介质产生的抑制作用。向小鼠施用 IL10 还诱导 Hmox1 并保护小鼠免受脂多糖诱导的感染性休克。在同样接受 Hmox1 抑制剂锌原卟啉 IX 的小鼠中，这种保护作用被逆转。在这些小鼠中，一氧化碳处理恢复了保护。

北川等人（2000）发现 EBV 阳性 Akata 和 Mutu Burkitt 淋巴瘤（BL; 113970 ） 细胞系的 Epstein-Barr 病毒（EBV） 编码的 RNA（EBER）比 EBV 阴性细胞激活更高水平的 IL10 表达并促进BL 细胞。RT-PCR 分析显示 EBV 阳性但不是 EBV 阴性的 BL 肿瘤表达 EBER 和 IL10，表明 BL 细胞使用 IL10 作为自分泌生长因子。IL10 增强了培养物中 EBV 阴性细胞的生长，但将 IL10 转染到此类细胞中并没有赋予 SCID 小鼠的致瘤性。北川等人（2000）提出 RNA 分子可以调节细胞生长。

阿克巴里等人（2002）指出分泌 IFNG（ 147570 ） 的Th1 细胞调节 Th2 细胞并且可能参与下调 Th2 驱动的气道高反应性和哮喘。然而，IFNG 也可能通过加剧肺部炎症而导致疾病的严重程度。小鼠通过呼吸途径接触过敏原后，调节性 CD4（ 186940 ） 阳性 T 细胞（Tr） 产生，产生高水平的 IL10，通常被认为是 Th2 细胞因子。在先前致敏的小鼠中，Tr 细胞下调过敏原诱导的气道高反应性。Tr 的发育和功能取决于 IL10 的存在以及与树突细胞上表达的ICOS（ 604558 ） 的相互作用。这些树突细胞还表达 B7-1（CD80；112203） 和 B7-2（CD86; 601020 ）。阿克巴里等人（2002）表明 IL10 最初可能参与 Th2 反应的极化，但在免疫反应后期发挥调节作用，以减弱 Th2 驱动的炎症活动。

肯珀等人（2003）研究了激活 T-regulatory-1（Tr1） 细胞的要求，Tr1 细胞被定义为分泌 IL10 并抑制 T 辅助细胞的 CD4 阳性 T 淋巴细胞。在 IL2（ 147680 ） 或抗 CD28（ 186760 ）存在的情况下，用抗 CD3（参见186740 ） 和 CD46（ 120920 ） 的单克隆抗体刺激纯化的 CD4 阳性 T 细胞会诱导大量 IL10 的分泌并持续增殖，如通过流式细胞分析测量 PCNA 的表达（ 176740）。CD45RA 阳性/CD45RO 阴性（初始）T 细胞和 CD45RA 阳性/CD45RO 阳性（高反应）T 细胞响应这些激动剂产生 IL10，而 CD45RA 阴性/CD45RO 阳性（记忆）T 细胞没有. 然而，在初级抗 CD3/抗 CD46 激活后，初始和高响应 CD4 阳性 T 细胞都获得了产生 IL10 的记忆表型（CD45RA 阴性/CD45RO 阳性）。用抗-CD3/抗-CD28 而不用抗-CD46 刺激CD4 阳性T 细胞未能诱导IL10 产生并导致大量IL2 的产生。在补体因子 C3b 存在下用抗 CD3/抗 CD28 刺激（ 120700） 二聚体导致的 IL10 分泌与抗 CD3/抗 CD28/抗 CD46 激活的 T 细胞相当。抗 CD3/抗 CD46 激活的 T 细胞的上清液诱导 IL10 介导的旁观者 T 细胞增殖抑制。肯珀等人（2003）得出结论，CD46 在人类 T 细胞调节中起作用，并且这些发现在补体系统和适应性免疫之间建立了联系。他们提出，Tr1 细胞对于维持外周耐受和预防自身免疫以及对许多病原体的反应至关重要。

埃斯波西托等人（2003）检验了以下假设：低血清 IL10 浓度与肥胖女性的代谢综合征相关（见605552）。与 50 名匹配的非肥胖女性相比，代谢综合征的患病率（以下异常中的 3 项或更多：腰围大于 88 cm；甘油三酯大于 1.69 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇小于 1.29 mmol/L；血压大于 130/85 毫米汞柱；葡萄糖大于 6.1 毫摩尔/升）在 50 名肥胖女性中更高（52% 对 16%；P 小于 0.01）。作为一个群体，肥胖女性的 IL6、C 反应蛋白循环水平较高（ 123260），和 IL10 比非肥胖女性。在肥胖和非肥胖女性中，患有代谢综合征的女性的 IL10 水平低于没有代谢综合征的女性。这些结果表明，肥胖女性的抗炎细胞因子 IL10 的循环水平升高，而低 IL10 水平与代谢综合征相关。

马等人（2005）分析了 14 名 X 连锁淋巴组织增生综合征（XLP; 308240 ）患者的 B 细胞发育，并确定了通过提供外源性 IL10 或 SH2D1A（ 300490 ） 的异位表达而改善的外源性分化阻滞，后者增加了T细胞产生IL10。马等人（2005）表明 IL10 产量不足可能导致 XLP 中的低丙种球蛋白血症。

据报道，原发性眼内淋巴瘤（PIOL） 患者的玻璃体内 IL10 水平升高（Chan 等，1995 年），这种疾病预后不良，经常伪装成后葡萄膜炎。PIOL 的诊断通常在眼部症状最初出现后数月或数年进行。卡苏等人（2007）确定前房穿刺术后房水中的 IL10 测量值是一种很好的筛查测试，可以减少诊断延迟。

马兹曼尼安等人（2008）报道，突出的人类共生菌脆弱拟杆菌保护小鼠免受肝螺杆菌（一种具有致病潜力的共生细菌）诱导的实验性结肠炎的侵害。这种有益的活动需要单个微生物分子（多糖 A）。在携带不表达多糖 A 的脆弱拟杆菌的动物中，肝嗜血杆菌的定植导致结肠组织中疾病和促炎细胞因子的产生。需要向动物施用纯化的多糖 A 来抑制肠道免疫细胞产生的促炎性 Il17（参见603149），并且还抑制细胞培养物中的体外反应。此外，多糖 A 通过对产生 Il10 的 Cd4+ T 细胞的功能要求来保护免于炎症疾病。马兹曼尼安等人（2008）得出结论，细菌微生物群的分子可以调节健康与疾病之间的关键平衡。

Dardalhon 等人（2008）表明Il4（ 147780 ） 阻断了小鼠中 Tgfb（ 190180 ） 诱导的 Foxp3（ 300292 ） 阳性 T 调节（Treg） 细胞的产生，而是诱导了一群缺乏 Foxp3 并产生 Il9 的 T 辅助细胞（146931 ） 和 Il10。这些 Il9 阳性/Il10 阳性 T 细胞缺乏调节活性。将 Il9 阳性/Il10 阳性 T 细胞过继转移到 Rag1（ 179615 ）缺陷小鼠中导致结肠炎和周围神经炎。Dardalhon 等人（2008）提出，根据 T 细胞产生 IL10 的背景，T 细胞可以抑制或促进炎症和组织破坏。

内梅特等人（2009）观察到，脓毒症小鼠的骨髓基质细胞（BMSC） 治疗降低了死亡率并改善了器官功能，并且通过巨噬细胞耗竭或用 IL10 或 IL10R（参见146933）特异性抗体进行预处理可以消除这种有益作用。BMSC 处理的小鼠的单核细胞和巨噬细胞比未处理的小鼠产生更多的 IL10，脂多糖（LPS） 刺激的巨噬细胞与 BMSC 一起培养时产生更多的 IL10。如果 BMSC 缺乏编码 TLR4（ 603030 ）、MYD88（ 602170 ）、TNFR1A（参见191190）或 COX2（ 600262 ）的基因，则 IL10 产量增加被消除）。作者认为，被 LPS 或 TNFA 激活的 BMSC 通过释放前列腺素 E2 重新编程巨噬细胞，前列腺素 E2 通过 EP2（PTGER2；176804）和 EP4（PTGER4；601586）受体作用于巨噬细胞。反过来，这些巨噬细胞会产生大量 IL10，这是一种抗炎细胞因子，可降低循环 TNFA 和 IL6 的水平，从而减少不受控制的免疫反应对宿主组织造成的伤害。

使用流式细胞术分析，Said 等人（2010）发现 PD1（ 600244 ） 的表达在 CD16（ 146740 ） 阳性和 CD16 阴性单核细胞上上调，但不在树突状细胞上，在病毒血症人类免疫缺陷病毒（HIV；见609423）阳性患者中，但在高效抗逆转录病毒疗法（HAART） 治疗的 HIV 阳性患者。单核细胞中的 PD1 上调是由微生物 TLR 配体和炎性细胞因子诱导的。在 HIV 阳性患者中，CD16 阳性或 CD16 阴性单核细胞上的 PD1 表达与血液 IL10 浓度相关。此外，PDL1（PDCD1LG1; 605402 ）触发 PD1 ，而不是 PDL2（PDCD1LG2; 605723），诱导单核细胞 IL10 的产生。PD1 触发抑制 CD4 阳性 T 细胞反应。IL10 刺激增加了 CD4 阳性 T 细胞中的STAT3（ 102582 ） 磷酸化，并且 CD4 阳性和 CD8（见186910）阳性 T 淋巴细胞在病毒血症 HIV 患者中均显示出 PD1 表达增加。赛义德等人（2010）提出需要阻断 IL10-IL10R 和 PD1-PDL1 相互作用以恢复 HIV 感染期间的免疫反应。

使用 RT-PCR 和免疫组织化学，Teles 等人（2013 年）证明，与结核性麻风病（即，少杆菌或 T-lep）患者相比，瘤性麻风病（即，多杆菌性或 L-lep）患者的病灶中I 型干扰素 IFNB（IFNB1；147640）的表达增加（见609888）。L-lep 病变中IFNB 受体 IFNAR1（ 107450 ） 的表达也增加。IFNB 的表达增加与 IL10 的表达增加有关，单独的 IFNB 在体外诱导单核细胞中的 IL10 表达。IL10 表达与抗菌肽 CAMP（ 600474 ） 和 DEFB4（DEFB4A; 602215 ） 的表达呈负相关）。基于 M. leprae 16S rRNA 与 M. leprae 重复元件 DNA 的比率对不可培养的麻风分枝杆菌生存力的测量表明，IFNG 在单核细胞中诱导了对 M. leprae 的抗菌活性约 35%，这通过添加 IFNB 或IL10。特莱斯等人（2013）得出的结论是，在 L-lep 病变中显着表达的 I 型干扰素基因表达程序通过中间体 IL10 抑制了 IFNG 诱导的针对 M. leprae 的抗菌反应。

在小鼠中，Olszak 等人（2014）表明，虽然骨髓来源的 Cd1d（ 188410 ） 信号有助于自然杀伤 T（NKT） 细胞介导的肠道炎症，但上皮 Cd1d 的参与通过激活 Stat3 和 Stat3 依赖的 Il10、Hsp110 转录引起保护作用（ 610703 ） 和 Cd1d 本身。所有这些上皮成分都与控制 CD1D 介导的肠道炎症密切相关。在肠上皮细胞特异性缺失 IL10、CD1D 及其关键调节微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP；157147 ） 以及抗辐射隔室中的 HSP110 缺失后，严重的 NKT 细胞介导的结肠炎证明了这一点。奥尔萨克等人（2014）得出的结论是，这些研究揭示了肠上皮细胞依赖性黏膜稳态调节的新途径，并强调了 IL10 在肠上皮中的关键作用，对炎症性肠病等疾病具有广泛的影响。

田中等人（2018）表明条件性敲除小鼠 T 细胞中的 Trim33（ 605769 ） 导致 Il17 和 Ccr6 减少（ 601835） 表达，但增强了 Il10 的产生，导致对实验性自身免疫性脑炎（EAE） 的保护。进一步的检查显示 Trim33 在 Th17 细胞的分化中起关键作用，但不是诱导性 Treg 细胞。微阵列和实时 RT-PCR 分析证实了在没有 Trim33 的情况下 Il17 和 Ccr6 的下调和 Il10 的上调。Il17 和 Ccr6 下调不是由于 Il10 表达增强，因为 Il10 阻断不会恢复 Trim33 敲除 T 细胞中 Il17 和 Ccr6 的表达。Trim33 结合基因的全基因组分析表明，Il17 和 Il10在转录水平上受 Trim33 和 Ror-γ（RORC；602943）协同调节。Trim33 通过调节组蛋白修饰在染色质水平控制 Il17 和 Il10 表达。Smad2（601366）对于 Trim33 与 Il17 和 Il10 基因座的结合至关重要，并且 Trim33/Smad2/Ror-γ 复合物对于 Il17 的最佳表达和 Il10 在 Th17 细胞中的抑制是必要的。此外，删除 Smad4（ 600993 ）几乎完全抑制了 Trim33 敲除 T 细胞中 Il10 的增强表达，这表明 Trim33 通过减少 T 细胞中的 Smad4 蛋白来抑制 Il10 表达。作者得出结论，TRIM33 通过诱导 IL17 和抑制 IL10 表达来促进 Th17 细胞的促炎功能。

▼ 基因结构

金等人（1992）表明小鼠 Il10 基因包含 5 个外显子，跨越约 5.2 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

金等人（1992）通过种间回交分析将 IL10 基因定位到小鼠 1 号染色体，并通过对一组仓鼠-人类体细胞杂交体的 DNA 进行 PCR 分析将 IL10 基因定位到人类 1 号染色体。

埃斯克代尔等（1997）将 IL10 基因定位到 1q31 和 1q32 之间的连接处。为此，他们使用位于 IL10 基因的 5-prime 侧翼区域的 2 个二核苷酸重复序列来分析其在怀特黑德研究所人类 1 号染色体辐射杂交图谱上的位置（1990）. 人类基因组通过辐照而破碎，破碎程度取决于辐射剂量。然后将染色体片段随机插入仓鼠细胞系中，在那里它们通常会整合到仓鼠基因组中，从而产生辐射杂交。通过 PCR 检查一组这样的杂交产生了阳性和阴性杂交克隆的模式。测试标记与已知标准之间的距离以厘-射线（cR） 为单位。）

▼ 分子遗传学

用细菌脂多糖（LPS） 刺激人类血培养显示 IL10 分泌存在较大的个体间差异，已显示其具有超过 70% 的遗传成分（Westendorp 等，1997）。埃斯克代尔等（1998）着手确定 IL10 启动子的结构对 LPS 诱导的 IL10 分泌的遗传变异的贡献程度。特纳等人（1997）已经证明，在刀豆球蛋白-A 刺激外周血单核细胞后，IL10 分泌的差异与人 IL10 启动子的 -1082 位“A”的存在或不存在有关。埃斯克代尔等（1998）在 56 个荷兰家族的 132 个个体中，紧邻人 IL10 转录起始位点上游 4 kb 的 2 个微卫星位点定义了等位基因，并将这些等位基因指定为单倍型。LPS 诱导的 IL10 分泌通过 ELISA 测量，并与来自这些家族的 78 个无关个体中存在的 IL10 启动子单倍型相关。分析表明，LPS 诱导的无关个体的 IL10 分泌因 IL10 启动子单倍型而异（P = 0.024）。那些包含等位基因 IL10.R3 的单倍型比包含任何其他 IL10.R 等位基因的单倍型与更低的 IL10 分泌相关；单倍型 IL10.R2/IL10.G14 与最高的 IL10 总分泌相关，而单倍型 IL10.R3/IL10.G7 与最低的 IL10 分泌相关。单核细胞是 IL10 的主要来源，尽管可以刺激许多细胞类型分泌 IL10。结果表明，遗传异质性不仅控制是否发生抗原反应（通过主要组织相容性复合体），而且通过细胞因子及其受体，一旦发生抗原识别反应可能发生的程度和方向。

格罗夫等人（2000）检查了 IL10 基因多态性在酒精性肝病发病机制中的潜在作用。在 287 名经活检证实为晚期肝病的重度饮酒者和 107 名没有肝脏疾病的证据，以及 227 名健康志愿者。50% 的酒精性肝病患者在 -627 位具有 A 等位基因，而正常人的这一比例为 33%（p 小于 0.0001），而无疾病或轻度疾病的饮酒者为 34%（p = 0.017）。在位置 -1117 处没有注意到等位基因频率的显着差异。作者得出结论，-627A 等位基因与酗酒者患晚期肝病的风险增加有关。

高 IL10 产生与自身免疫性疾病有关，例如类风湿性关节炎（ 180300 ） 和系统性红斑狼疮（SLE; 152700 ）。此外，IL10 的产生水平在同卵双胞胎中是一致的（Westendorp 等，1997）。IL10 启动子是多态的，可以解释不同水平的细胞因子产生。吉布森等人（2001）在 IL10 启动子的远端区域鉴定了 7 个新的 SNP，并发现某些单倍型与非裔美国人的高或低 IL10 产量和 SLE 显着相关。

使用短串联重复多态性（即微卫星）分析，Shin 等人（2000）确定了人类免疫缺陷病毒 1（HIV-1） 感染和进展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）（见609423）的重要基因型关联，其中标记物邻近并追踪 IL10 启动子区域中的常见单核苷酸多态性变体。携带 5-prime -592A 启动子等位基因（ 124092.0001） 感染 HIV-1 的风险增加，并且一旦感染，它们比替代 -592C/C 基因型的纯合子进展为 AIDS 的速度更快。大约 25% 到 30% 的长期非进展者（即那些在 HIV-1 感染后 10 年或更长时间避免临床 AIDS 的人）携带 -592C/C 启动子基因型。额外的保护或易感性与相关的 CCR5（ 601373.0001 ） 和 CCR2（ 601267.0001 ） 等位基因相关。EMSA 分析表明，-592A 等位基因而非 592C/C 等位基因保留了 ETS（参见164720）家族 DNA 结合蛋白的结合位点，而两个等位基因都与 SP1（ 189906 ）相互作用。申等人（2000）注意到的研究（例如，Rosenwasser 和 Borish（1997））表明 -592A 等位基因与 IL10 产生减少有关。他们认为，通过模仿或增强 IL10 的天然抑制作用的免疫治疗策略，可能会延缓发展为 AIDS。

器官移植后，对癌症的易感性是多方面的，尤其是皮肤癌。风险因素可能包括遗传易感性，例如细胞因子产生的控制。IL10 是一种与肿瘤发生有关的细胞因子，其基因启动子的多态性与不同的产量相关。阿拉马丁等人（2003）研究了 IL10 基因启动子多态性与肾移植后皮肤癌发生之间的可能关联。使用基于 PCR 的方法检查了 70 名患有鳞状细胞癌或基底细胞癌的肾移植受者的 IL10 基因启动子的多态性。在位置 -1082、-819 和 -592（ 124092.0001）。这些患者与 70 名健康对照者和 70 名匹配的没有癌症的肾移植受者进行了比较。通过外周单核细胞的体外刺激，在这些患者的 40 名亚组中测试了 IL10 分泌能力。IL10 基因型和单倍型在发生皮肤癌的肾移植受者中的分布不同，尤其是鳞状细胞癌，GCC 单倍型的频率增加而 ATA 单倍型的频率降低。阿拉马丁等人（2003）发现预测表型从低产量表型转变为高产量表型。IL10 的分泌与生产预测的表型密切相关，并且在发展为鳞状细胞癌的患者中往往高于其他人。这些结果表明 IL10 基因多态性和 IL10 产生能力可能有助于肾移植后皮肤鳞状细胞癌的发展。

IL10 被认为在银屑病中起关键作用（见177900）。其高度多态的启动子包含 2 个信息丰富的微卫星，IL10.G 和 IL10.R。阿萨杜拉等人（2001）分析了 78 名患者和 80 名健康对照的 IL10 启动子多态性。IL10.G 和 IL10.R 微卫星等位基因的分布在患者和对照之间没有变化。此外，当银屑病患者根据发病年龄（小于40，或40岁及以上）进行分层时，没有观察到等位基因分布的差异；然而，当根据是否有银屑病阳性家族史对患者进行分层时，IL10.G 基因座显示出明显的差异分布（p = 0.04）。这种差异是由于家族性疾病患者中 IL10.G13 等位基因的过度表达（40.4% 对 19.6%，卡方 = 7.292，p = 0.007）。等位基因 IL10 的正相关。当将早发患者与非家族背景早发患者进行比较时，G13 家族性银屑病的表现尤为突出（39.6% 对 14.5%，卡方 = 8.959，p = 0.003）。如果携带 IL10.G13 等位基因，发病年龄小于 40 岁的患者有银屑病家族背景的可能性要高 4 倍。这些数据表明 IL10 基因座有助于银屑病易感性的遗传性。

通过遗传关联分析，Shin 等人（2003）表明，IL10 单倍型 IL10- ht2与充分表征的乙型肝炎病毒（HBV；参见610424 ） 队列中的肝细胞癌（HCC；114550 ）密切相关。易感性IL10-ht2在HCC患者中的频率要高得多，并且在乙型肝炎患者中按照HBV从慢性肝炎进展到肝硬化和HCC的易感性顺序显着增加。此外，生存分析清楚地表明，携带IL10-ht2的慢性乙型肝炎患者的HCC发病年龄也加快。申等人（2003） 表明由 IL10-ht2 介导的 IL10 产生增加加速了慢性 HBV 感染的进展，尤其是 HCC 的发展。

萨默斯等人（2000）假设更高或更低的 IL10 产量会影响与 SIDS 相关的炎性细胞因子的产生（ 272120 ）。IL10 启动子 SNP -1082A、-819T 和 -592A 定义了低 IL10 生产者单倍型或 ATA。萨默斯等人（2000）发现 ATA 单倍型，特别是 -592A 等位基因，与对照组相比，在 23 名 SIDS 病例组中出现的频率明显更高。SIDS 与 TNF（ 191160 ） 启动子多态性或 TGFB1（ 190180 ） 编码区多态性之间没有关联。萨默斯等人（2000）注意到 -592 等位基因与单核细胞和巨噬细胞产生 IL10 相关。他们提出，IL10 缺乏可能是由于保护性抗体产生的延迟启动或抑制炎性细胞因子产生的能力较低而导致 SIDS。

在比Summers 等人的研究更大的研究中（2000） , Opdal 等人（2003）发现 IL10 的 ATA 单倍型与因感染导致的婴儿意外死亡有关。然而，他们发现定义 ATA 单倍型的 SNP 与 SIDS 之间没有关联。

百岁老人逃避或至少延迟了通常会在较早年龄导致死亡的与年龄相关的疾病。大量证据支持遗传成分与长寿有关（ 152430 ）。百岁老人后代的主要特征是心血管疾病的患病率显着降低。动脉粥样硬化患者具有促炎基因型。促炎细胞因子的基因多态性似乎显着增加了冠心病的风险。在来自意大利北部和南部的 2 个不同人群中，Lio 等人（2004）发现 IL10 -1082G/G 基因型（与 IL10 的产生增加有关）在最年长的老年参与者中的频率显着高于对照组和急性心肌梗塞患者。相反，-1082A/A 基因型的频率与 IL10 的低产生相关，在急性心肌梗死患者中显着高于对照组和年龄最大的老年参与者。因此，IL10 的高产量对急性心肌梗塞具有保护作用，并且是长寿的决定性参数。预防心血管疾病的遗传背景似乎是长寿的一个组成部分。廖等人（2004）推断由于人类免疫系统进化来控制病原体，促炎反应很可能被进化编程以抵抗致命感染；他们还指出，白细胞介素 10 的低产量与对病原体的抵抗力增加有关。然而，增加白细胞介素 10 的浓度可能会更好地控制慢性血管损伤引起的炎症反应并降低致动脉粥样硬化并发症的风险。廖等人（2004）得出的结论是，这些条件可能会导致在抗原（即病原体）负载减少的环境中延长寿命的机会增加。

在 304 名澳大利亚克罗恩病患者（见 IBD23, 612381）和 231 名健康对照的病例对照研究中，Fowler 等人（2005）发现高产 IL10 -1082G 和 TNF-α -857C 等位基因与狭窄性疾病之间存在显着关联。当这些等位基因组合并在多变量分析后持续存在时，这种关联最强。

Moraes 等人将IL10 启动子 SNP 定义为巴西人群中麻风病易感性（见246300）和严重程度的标志物（2004 年）和Malhotra 等人在印度人口中的研究（2005）。

作为他们的研究的后续，Stein 等人研究了对结核分枝杆菌培养物滤液抗原反应的 TNF 水平作为乌干达人群中结核病（TB） 易感性的中间表型模型（参见607948）（2007）通过候选位置连锁和基于家族的 SNP 关联分析研究了与 TNF 调节相关的基因。他们发现 IL10、IFNGR1（ 107470 ） 和 TNFR1（ 191190 ） 基因与 TB 和 TNF 相关。这些关联与活动性结核病有关，而不是对潜伏感染的易感性。

Ouma 等人使用多元逻辑回归和多重细胞因子分析（2008）确定 -1082G/-819C/-592C（GCC） IL10 启动子单倍型与增加的 IL10 产量和保护肯尼亚 Kisumu 的寄生虫病儿童免受严重疟疾性贫血（SMA；见611162）有关。具有 -1082A/-819T/-592A（ATA） 启动子单倍型的个体对 SMA 的易感性增加并降低了循环 IL10 水平。IL10 与 TNF 的比率在 GCC 中较高，在 ATA 个体中较低，而 IL10 与 IL12 的比率（见161560）在 ATA 儿童中较高。欧马等人（2008）得出结论，常见的 IL10 启动子单倍型影响恶性疟儿童对 SMA 的易感性和循环 IL10、TNF 和 IL12 水平的功能变化。

沙眼是一种由沙眼衣原体引起的结膜传染病，它会导致一些感染者留下疤痕和失明，而其他人则不会。纳蒂维达等人（2008）指出，特定的 IL10 单倍型（H-RISK） 由启动子中的 3 个 SNP（-3575T-A、-1082T-C 和 -592T-G）和 3-prime UTR 中的 1 个 SNP（5009A- G） 与冈比亚人患瘢痕性沙眼的风险增加有关。使用等位基因特异性转录物定量，Natividad 等人（2008）发现在冈比亚人群的活动性沙眼期间结膜中 IL10 的顺式调节存在等位基因变异，具有 H-RISK 的个体比具有其他单倍型的个体产生更多的 IL10 转录物。纳蒂维达等人（2008） 得出结论，他们的发现为 H-RISK 与瘢痕性沙眼的遗传关联提供了功能解释，并表明对沙眼衣原体感染的过度 IL10 反应是瘢痕形成和失明的危险因素。

▼ 动物模型

角质形成细胞已被证明是基因治疗的合适靶细胞。角质形成细胞基因疗法可能适用于治疗由导致角质形成细胞蛋白质异常的遗传缺陷引起的疾病。角质形成细胞相对容易获得，并且可以很容易地通过转基因的表达进行监测。角质形成细胞可用作生物反应器，将转基因蛋白质释放到循环系统中，并可监测治疗所需蛋白质的内分泌和全身作用。IL10 通过抑制促炎细胞因子的产生，在抑制免疫和炎症反应中发挥重要作用。孟等人（1998）检查了从转导的角质形成细胞中释放的 IL10 的全身效应。构建了人IL10的表达载体并将其注射到无毛大鼠的背部皮肤中。分别通过RT-PCR和免疫组织化学染色检测IL10 mRNA和蛋白质的局部表达。酶联免疫吸附试验表明，局部角质形成细胞和循环中IL10的量随着载体转移剂量的增加而增加。为了确定循环的 IL10 是否可以抑制皮肤远处接触性过敏的效应阶段，在耳朵上受到攻击之前，将不同剂量的载体注射到致敏大鼠的背部皮肤中。结果表明，治疗组大鼠耳朵肿胀程度明显低于阴性对照组。这些结果表明，从转导的角质形成细胞中释放的 IL10 可以进入血流并在皮肤的远处区域引起生物效应。因此，有可能通过使用角质形成细胞基因疗法来治疗全身性疾病，例如 B 型血友病。

多种小鼠基因的靶向突变会导致结肠炎。白细胞介素 10 基因被破坏的纯合小鼠（ Kuhn 等，1993 ） 支持对肠道菌群失调的免疫反应可引发炎症性肠病的假设（见266600 ）。结肠炎的严重程度取决于放置被破坏基因的近交品系背景。C3H 小鼠的结肠炎病变比 B6 小鼠严重得多。农民等（2001）通过使用数量性状基因座（QTL） 分析，确定了细胞因子缺乏诱导的结肠炎易感性（Cdcs） 的调节剂。小鼠 3 号染色体上的一个主要的 C3H 衍生的结肠炎 QTL 导致了盲肠和结肠的病变，以及结肠炎相关的表型，如脾/体重比、肠系膜淋巴结/体重比和分泌型 IgA 水平。获得了染色体 1 和 2 上其他 C3H QTL 的证据。抗性 B6 背景也促成了致结肠炎 QTL。

用免疫调节细胞因子 IL4（ 147780 ） 或 IL10 治疗可以抑制非肥胖糖尿病（NOD） 小鼠（一种人类疾病模型）中I 型糖尿病（见222100）的发展。在接受胰岛移植的小鼠中，这种治疗还可以抑制疾病的复发，无论是同种免疫的和/或自身免疫的。古迪等人（2001）测试了肌肉导向基因治疗在 NOD 小鼠中预防自身免疫性糖尿病的可行性。他们开发了重组腺相关病毒（rAAV） 载体，其中包含用于免疫调节细胞因子 IL4 或 IL10 的鼠 cDNA。用 IL10 而不是 IL4 的雌性 NOD 小鼠的骨骼肌转导完全消除了糖尿病。重组 AAV-IL10 转导减弱了胰岛素自身抗体的产生，定量减少了胰腺炎，维持了胰岛胰岛素含量，并改变了脾细胞对有丝分裂刺激的细胞因子反应。这些结果表明 rAAV（一种具有治疗基因递送优势的载体）可用于转移能够预防 I 型糖尿病的免疫调节细胞因子。此外，

李等人（2002）产生了在肺中过度表达 Il10 的转基因小鼠。在这些小鼠中，IL-10抑制TNF产生和中性粒细胞聚集，引起粘液化生，B-和T-细胞富炎症和上皮下纤维化，和Gob5（CLCA1;的增强表达603906），粘蛋白（参见158371），和IL-13（147683 ） mRNA。在缺乏 Il13、Il4ra（IL4R；147781）或 Stat6（601512）的小鼠中，转基因 Il10 诱导炎症和纤维化，但不诱导粘液化生。李等人（2002）得出结论，IL10 通过多种 IL13 依赖性和非依赖性机制诱导气道重塑，并伴有粘液化生和组织炎症。

Singh 等人使用半定量 RT-PCR 分析（2003）在 Il10 -/- 小鼠的肠系膜淋巴结和发炎的结肠中检测到 Ip10（ 147310 ） 及其受体 Cxcr3（ 300574 ） 的表达增加。Il10 -/- 小鼠的克罗恩病样结肠炎与增加的血清淀粉样蛋白 A（SAA；104750）、Il6 和 Th1 细胞因子水平以及体重减轻有关，所有这些都可以通过抗 Ip10 治疗消除。辛格等人（2003）得出结论，抗 IP10 治疗可以成功阻止炎症性肠病的发展，并且 SAA 水平可以揭示结肠炎的强度。

弗罗伊库等人（2006）将缺乏 Il10 的小鼠与缺乏 Il10 和维生素 D 受体的双基因敲除（DKO） 小鼠（VDR；601769）进行了比较。他们在 3 周龄的 DKO 小鼠中观察到正常的胸腺发育和外周 T 细胞数量。然而，在 IBD 发病后，胸腺发育不良，细胞结构减少，细胞凋亡增加。由于红细胞积聚，脾脏重量增加，但淋巴细胞减少了 50%。相比之下，DKO 小鼠的肠系膜淋巴结肿大，淋巴细胞数量增加。DKO T 细胞反应迟钝。RT-PCR 检测到DKO 结肠中炎性细胞因子（例如，IL1B；147720）的过度表达。弗罗伊库等人（2006） 得出的结论是 Vdr 表达是 T 细胞控制 Il10 缺陷小鼠炎症所必需的。

与人类中的 HIV（参见609423）以及乙型和丙型肝炎病毒一样，淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV） 可导致与啮齿动物 T 淋巴细胞功能丧失相关的持续感染。LCMV 变体 Armstrong（Arm）诱导强大的 T 细胞反应并在 10 天内清除，而 LCMV 变体克隆 13，其糖蛋白中的氨基酸发生变化，能够与树突细胞高亲和力结合，产生持久的感染。使用核糖核酸酶保护和流式细胞分析，Brooks 等人（2006）表明与感染了 Arm 的小鼠相比，感染了克隆 13 的小鼠具有增强的 Il10 表达。缺乏 Il10 的小鼠和用抗 Il10r 治疗的小鼠的抗 LCMV 病毒特异性 T 细胞增加，可以清除持续的病毒感染，促进记忆 T 细胞的发育。布鲁克斯等人（2006）得出结论，IL10 诱导免疫抑制导致病毒持续存在，他们提出在 HIV 或 HCV 暴露后早期中和 IL10 可能具有治疗益处。

孙等人（2009）发现免疫 Cd8 阳性和 Cd4 阳性效应 T（Teff） 细胞是小鼠急性流感病毒感染期间 Il10 的主要来源，其中 Cd8 阳性细胞贡献了 Il10 产生的大部分。Teff 细胞同时产生 Il10 和促炎细胞因子。在亚致死感染的动物中通过 Il10r 阻断对 Il10 的抑制导致肺部炎症增强、损伤和死亡加速，而病毒清除率没有变化。皮质类固醇给药可减轻致死性损伤。孙等人（2009）得出结论，Teff 细胞产生的 IL10 可能在调节急性病毒感染期间的炎症程度方面具有重要作用。

凯恩等人（2011）证明逆转录病毒小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV） 的遗传需要共生肠道微生物群，并且 MMTV 与 LPS 结合。缺少 Tlr4、Il6、Il10 或 Cd14（ 158120 ） 的小鼠，但不缺少 Tlr2（ 603028 ） 的小鼠，在连续几代中消除了 MMTV。凯恩等人（2011）得出的结论是，LPS 诱导的 TLR4 信号通过 IL6 依赖性 IL10 产生驱动病毒“颠覆”途径，促进病毒向后代遗传。

在杜氏肌营养不良症（DMD; 310200 ）的 mdx 小鼠模型中，M1 巨噬细胞在肌肉损伤恶化中起主要作用。然而，mdx 肌肉含有促进组织修复的 M2c 巨噬细胞。比利亚尔塔等人（2011）研究了调节 mdx 小鼠 M1 和 M2c 巨噬细胞之间平衡的因素。mdx 小鼠中 Il10 表达的消融会增加体内肌肉损伤并降低小鼠力量。如通过 iNOS（参见 NOS2A，163730）表达所评估的，用 Il10 处理 mdx 肌肉巨噬细胞降低了 M1 表型的激活。来自缺乏 Il10 的小鼠的巨噬细胞比来自野生型小鼠的巨噬细胞更具细胞溶解性。实时 PCR 和免疫组化分析检测 Il10r（ 146933） 在 mdx 肌肉中。mdx 小鼠中 Il10 表达的消融不影响卫星细胞数量，但它在 mdx 病理的急性和再生阶段增加了体内肌细胞生成素（MYOG; 159980 ） 的表达。比利亚尔塔等人（2011）得出结论，IL10 通过减少 M1 巨噬细胞活化和细胞毒性、增加 M2c 巨噬细胞活化和调节肌肉分化，在肌营养不良症中发挥重要作用。

Devkota 等（2012 年）表明，摄入高饱和（牛奶衍生）脂肪而非多不饱和（红花油）脂肪的饮食会改变微生物组合的条件，并促进低丰度、减少亚硫酸盐的致病菌 Bilophila沃兹沃思。这与促炎性 T 辅助细胞 1（TH1） 免疫反应和结肠炎发病率增加有关（见266600） 在遗传易感的 Il10 -/- 但不是野生型小鼠中。这些作用是由乳源性脂肪促进的肝胆汁酸的牛磺酸结合介导的，这增加了 B. wadsworthia 等亚硫酸盐还原微生物使用的有机硫的可用性。例如，当给小鼠喂食补充有牛磺胆酸但不含甘胆酸的低脂饮食时，在 Il10 -/- 小鼠中观察到 B. wadsworthia 大量繁殖和结肠炎的发展。Devkota 等（2012）得出的结论是，综合起来，他们的数据表明，膳食脂肪通过促进宿主胆汁酸组成的变化，可以显着改变肠道微生物群落的条件，导致生态失调，从而扰乱免疫稳态。Devkota 等（2012）进一步表明，他们的数据提供了一个看似合理的机制基础，其中某些饱和脂肪含量高的西式饮食可能会增加遗传易感宿主中复杂免疫介导的疾病（如炎症性肠病）的患病率。

通过在存在于肠道固有层中的表达Cx3cr1（ 601470 ） 的巨噬细胞中产生缺乏 Il10 或 Il10ra 的小鼠，Zigmond 等人（2014）发现 Il10 对于肠道稳态和结肠调节性 T 细胞的维持是可有可无的。相比之下，Il10ra 表达的缺失损害了这些巨噬细胞的条件反射，并导致严重结肠炎的自发发展。齐格蒙德等（2014）得出结论，IL10 是结肠中一种关键的稳态巨噬细胞调节剂，高表达 CX3CR1 的巨噬细胞是决定肠道健康或炎症的关键驱动因素。

叶等人（2017）发现 LPS 刺激的小鼠 Il10 -/- 骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs） 表现出糖酵解增加和氧化磷酸化减少，这不是由于一氧化氮的产生。外源性 Il10 可以在 Il10 -/- BMDMs 中恢复野生型表型，如果用抗 Il10r 处理，野生型 BMDMs 具有相似的表型。Il10 -/- BMDMs 中氧化磷酸化表型降低似乎是由于线粒体适应性降低。当用 LPS 刺激时，IL10 -/- BMDMs 也显示出持续的葡萄糖摄取。免疫荧光显微镜显示 Glut1（SLC2A1; 138140） 在 Il10 -/- BMDMs 中 LPS 刺激后从细胞内囊泡到质膜。用 Il10 处理防止了 Il10 -/- BMDM 中功能失调的线粒体的积累，并促进了自噬的诱导。Il10 通过诱导抑制 Mtor（ 601231 ）的 Ddit4（ 607729 ）维持线粒体完整性和功能。抑制 Mtor 负调节 Nlrp3（ 606416 ） 炎症小体激活。巨噬细胞炎症小体的激活在 Il10 -/- 小鼠和 IBD 和 IL10R 无效突变的患者中都是异常的。叶等人（2017）得出结论，IL10 在通过抑制 MTOR 来控制细胞代谢和炎症方面具有关键作用。在对Ip 等人工作的评论中（2017）, Kabat 和 Pearce（2017）提出，IL10 通过阻止受损线粒体释放活性氧和诱导线粒体自噬来减少 LPS 诱导的 IL1B 产生。

▼ 等位基因变体（ 2 精选示例）：

.0001 人类免疫缺陷病毒 1 型，易感
移植物抗宿主病，抗性，包括
IL10, -592C-A, 启动子
申等人（2000）报道了在 IL10 启动子的 -592 位具有 C-to-A 多态性的患者对 HIV-1 感染的易感性增加（ 609423 ） 和更快地进展为 AIDS。-592A 等位基因将 IL10 转录减少了 2 到 4 倍。作者发现，-592A 等位基因特异性合成寡核苷酸不结合某些 ETS 家族转录因子，后者识别野生型 IL10 等位基因序列。-592A 等位基因的杂合性和纯合性与 AIDS 进展加速有关，可能是由于抑制性 IL10 细胞因子的下调。

在 993 名移植受者中，Lin 等人（2003）发现，与 C/C 基因型相比，IL10 -592A/A 基因型与急性移植物抗宿主病（GVHD；614395 ） 和缓解期死亡风险降低相关。单倍型分析表明，-592A 等位基因是启动子单倍型 TCATA 的特异性标记，由分别位于 -3575、-2763、-1082、-819 和 -592 的 5 个多态性定义。在来自 HLA 相同同胞的造血细胞的接受者中，-592A 等位基因被证明是移植后良好结果的标志。Cooke 和 Ferrara（2003）评论了 IL10 基因型信息在临床实践中的有用性。

.0002 类风湿性关节炎，进展
IL10, -2849A-G, 启动子
猪油等（2003）比较了 283 名类风湿性关节炎患者（RA; 180300 ）、413 名其他风湿病患者和 1,220 名健康对照中IL10 基因启动子 -2849A/G 多态性的等位基因频率。IL10 基因型与 RA 的发病率无关，而是与疾病进展相关，在具有 -2849G 等位基因的患者中观察到的 2 年关节破坏率显着更高（p 小于 0.001）。具有与高 IL10 产生相关的 G 等位基因的 RA 患者在基线时也具有更高的自身抗体滴度。