动眼神经-外展联动

有证据表明动眼神经-外展联动（OCABSN）是由染色体 2q37 上ACKR3 基因（ 610376 ）的纯合突变引起的。据报道，有一个这样的家庭。

▼ 说明
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动眼神经-外展联动（OCABSN）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征在于涉及动眼神经（颅神经 III）和外展神经（颅神经 VI）的眼外肌运动的特定异常。CN3 的上支支配上睑提肌，提升眼睑，CN6 支配外直肌，控制眼球外侧运动。受影响的个体在同侧外展时表现出上睑下垂和眼睑抬高。这些特征表明这些肌肉的神经支配异常，并表明动眼神经和外展神经的联动。该疾病可归类为先天性颅神经支配障碍（CCDD），也显示出眼外肌先天性纤维化的特征（CFEOM；见135700）（Khan 等人，2004 年和Whitman 等人，2019 年的总结）。

另见动眼神经联动（OCLEVS; 151610 ），一种类似的疾病。

▼ 临床特点
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汗等人（2004）报道了一个大的阿拉伯血缘亲属，其中 2 个同胞患有上睑下垂和与同侧外展相关的异常同步性眼睑抬高。一个是双侧的，另一个是单方面的。第三位同胞有孤立的双侧先天性上睑下垂。另一位亲属患有单侧经典 Duane 综合征 1 型（见126800），这是外展肌CN6 发育不全，外直肌受 CN3 的异常支配。同一家族的受影响成员表现出的不同表型可以通过发育性颅神经神经支配障碍来解释。

惠特曼等人（2019）提供了Khan 等人报告的家庭的后续行动（2004），其中包括 3 名受影响的同胞。1例双侧先天性上睑下垂，无明显联动，1例双侧上睑下垂伴同侧外展眼睑抬高，3例左侧先天性上睑下垂，同侧外展眼睑抬高，内收和眼球内收轻度受限。一个以前未报告的表亲表现出右侧先天性上睑下垂，外展时同侧眼睑抬高。这些个体的上睑下垂和联动与 CN3 对上睑提肌的神经支配失败和 CN6 的异常神经支配最一致。3 名受影响同胞的同父异母姐妹患有右侧 Duane 综合征，外展受限，内收轻度受限，眼球内翻并在尝试内收时右眼向上突。Park 等人，2016 年）。

▼ 遗传
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Whitman 等人报道的 OCABSN 在家庭中的遗传模式（2019）与具有可变表达性的常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 4 名与 OCABSN 的阿拉伯血缘亲属受影响的成员中，惠特曼等人（2019）在 ACKR3 基因（V258M; 610376.0001 ）中发现了纯合错义突变。通过连锁分析、全外显子组测序和 Sanger 测序的组合发现的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。体外功能表达研究与亚形等位基因一致。基于小鼠研究（参见动物模型），作者假设 ACKR3 的缺失导致 CXCL12（ 600835 ）增加，并伴随 CXCR4（ 162643 ）的二次下调），导致发育过程中 CXCR4 信号受损和动眼神经的异常神经支配。筛选 581 个先天性颅神经支配障碍（CCDD）家系中的 ACKR3、CXCR4 和 CXCL12 基因未发现任何罕见变异。然而，这些先证者都没有外展的同侧眼睑抬高。

▼ 动物模型
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惠特曼等人（2019）发现小鼠胚胎中 Ackr3 基因的敲低会导致发育过程中动眼神经（CN3）的可变路径错误。CN3 轴突的一个子集向背侧投射并停滞，而不是在腹侧，而其他轴突从腹侧退出，但显示异常轨迹和异常分支。在某些情况下，其他神经，如 CN6、三叉运动神经和面神经，受到不同程度的影响，从没有神经到异常分支和错误路由。尽管 mRNA 水平正常，但动眼神经核中 Cxcr4 的蛋白质水平较低。将 Cxcl12 添加到包括动眼神经核在内的胚胎脑切片导致 CN3 轴突的异常投射；这些发现与通过敲低 Cxcr4 或 Cxcl12 观察到的表型相似（惠特曼等人，2018 年）。