具有肌病特征的遗传性运动神经病

有证据表明具有肌病特征的遗传性运动神经病（HMNMYO）是由染色体 1p36 上的 VWA1 基因（ 611901 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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具有肌病特征的遗传性运动神经病（HMNMYO）是一种常染色体隐性遗传病，同时具有肌病和神经源性特征。受影响的人通常在头十年出现小腿无力，导致爬楼梯困难和站立困难。一些患者晚到成年才发病。大多数患者有足部畸形，部分患者可能有腿部肌肉萎缩。这种疾病是缓慢进行的，通常涉及上肢。肌肉活检和电生理学研究与肌病过程和轴索运动神经病一致。感觉异常通常不存在，患者仍能走动。该表型显示与远端遗传性运动神经病有一些表型重叠（参见，例如，182960），但以肌病特征的存在为特征（Deschauer 等人的总结，2021 年和Pagnamenta 等人，2021 年）。

▼ 临床特点
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德绍尔等人（2021）报告了来自不同种族的 6 个无关家庭的 15 个人患有神经肌肉疾病。这些家庭是罗姆人、德国人和阿拉伯人的后裔。3人是近亲。发病年龄差异很大：大多数患者在头十年出现症状，而家庭 1 的 4 名同胞和家庭 6 的一名无关男子在成年时发病，年龄为 40 多岁或 50 多岁。患者表现为腿部无力和爬楼梯困难，以及足部伸展明显无力，脚后跟站立困难。许多人有足部畸形，包括 pes cavus 和 pes equinovarus。更多可变特征包括腿部肌肉萎缩、近端手臂无力和跟腱紧绷；所有人都可以走动。3 名患者的肌肉活检显示肌病和神经源性改变，包括增加的纤维尺寸变化、内化细胞核和萎缩性纤维的分组。EMG 研究显示运动单位动作电位异常，并伴有肌病和神经源性变化。神经传导研究显示运动幅度减弱，感觉电位正常，提示轴索运动神经病；没有人有感觉症状。MRI 显示受影响肌肉的脂肪变性。一些患者的血清肌酸激酶升高。总体而言，研究结果表明存在肌病和神经源性过程，与被归类为神经肌病的疾病一致。提示轴索运动神经病；没有人有感觉症状。MRI 显示受影响肌肉的脂肪变性。一些患者的血清肌酸激酶升高。总体而言，研究结果表明存在肌病和神经源性过程，与被归类为神经肌病的疾病一致。提示轴索运动神经病；没有人有感觉症状。MRI 显示受影响肌肉的脂肪变性。一些患者的血清肌酸激酶升高。总体而言，研究结果表明存在肌病和神经源性过程，与被归类为神经肌病的疾病一致。

帕格纳门塔等人（2021）报道了来自 15 个无关家庭的 17 个人患有非长度依赖性运动神经病。这些患者是通过基因组测序计划、基因匹配工作、外显子组测序和靶向测序从几个大型队列中识别出来的。这些患者的年龄从 6 岁到 83 岁不等，在第一个十年（平均 2 年）出现症状。特征包括轻度延迟行走、远端肌肉无力和足部畸形，虚弱进展缓慢，累及近端肌肉群和上肢肌肉。经常观察到双侧足下垂、脚趾行走障碍、步态异常和下肢肌肉萎缩。超过一半的患者有屈曲肌腱挛缩，主要累及下肢，但有时也会累及上肢。附加功能包括向前姿势，脊柱侧弯、腰椎前凸、肩胛翼、步态异常、肌痛和反射减弱。许多患者经常跌倒，但只有3人失去孤立行走能力。实验室研究显示血清肌酸激酶增加；EMG 显示慢性神经源性改变以及肌病特征。神经传导研究显示运动神经动作电位降低，传导速度保持不变，与轴突神经病一致。3 名孤立患者的感觉检查异常，但只有 1 名患者在电生理学检查中显示腓肠神经不对称受累。对 7 个人进行的肌肉活检显示出不同的结果，包括神经源性和肌病变化。纤维大小、纤维肥大、纤维化、肌内膜和肌周膜脂肪浸润以及纤维分组存在差异，

▼ 遗传
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德绍尔等人报告的家庭中 HMNMYO 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 6 个不同种族的 HMNMYO 无关家庭的 15 名患者中，Deschauer 等人（2021）鉴定了 VWA1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，611901.0001 - 611901.0005）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。预计确定的 6 个变体中有 5 个会因蛋白质翻译过早终止而导致功能丧失，而其余变体导致影响 VWA 域的框内缺失。在 gnomAD 数据库中没有发现纯合的功能丧失变体。未进行变体的功能研究。

在来自 15 个 HMNMYO 家族的 17 名患者中，Pagnamenta 等人（2021）鉴定了 VWA1 基因中的纯合或复合杂合突变。在 15 个家族中的 14 个中观察到外显子 1（c.62_71dup10; 611901.0002 ）中的 10 bp 重复扩增，并且在 10 个中是纯合子。对于具有可用遗传信息的那些，证明了家族内的分离。欧洲人群中 10 bp 插入的等位基因频率接近千分之一。单倍型分析确定了一个共享区域，与 7,000 多年前出现的创始人突变一致。没有进行变体的功能研究，但预测突变会导致功能丧失。

▼ 动物模型
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帕格纳门塔等人（2021）发现斑马鱼中 vwa1 直向同源物的吗啉基因敲低对脊髓运动神经元产生显着的不利影响，导致神经元生长减少和轴突缩短。初级运动神经元显示支配肌肉纤维的轴突分支减少，次级运动神经元显示异常的轴突结构。骨骼肌结构也异常，包括无组织的肌纤维和神经肌肉接头处的突触形成减少。这些变化与运动行为的渐进性损害有关。最后，与对照相比，morphant 具有较小的下巴和异常的软骨图案。