具有自身免疫性和发育迟缓的免疫缺陷 78

有证据表明具有自身免疫性和发育迟缓（IMD78）的免疫缺陷 78 是由染色体 13q33 上TPP2 基因（ 190470 ）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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Immunodeficiency-78 with autoimmunity and developmental delay（IMD78）是一种常染色体隐性系统性疾病，其特征是在儿童早期出现症状。受影响的个体表现出免疫缺陷的特征，例如复发性窦肺或皮肤感染，以及自身免疫，包括自身免疫性血细胞减少症、溶血性贫血和血小板减少症。也可能发生自身免疫性肝炎或甲状腺疾病以及伴有中风的中枢神经系统血管炎。对细菌、病毒和真菌感染的易感性增加。实验室研究显示淋巴细胞减少，CD8+ T 细胞和 B 细胞的晚期分化和过早衰老；部分患者可能有高丙种球蛋白血症。研究结果表明免疫失调。患者还具有语言发育迟缓和可变智力障碍的全面发育迟缓。许多患者过早死亡，但成功的造血骨髓移植可能是治愈性的（总结Lu 等人，2014 年和Atallah 等人，2021 年）。

▼ 临床特点
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卢等人（2014）报告了来自 2 个无关家庭的 4 名儿童患有复杂的综合征免疫障碍。两个姐妹（P1 和 P2）来自加拿大地理上与世隔绝的原住民人口，2 个兄弟（P3 和 P4）出生于巴基斯坦近亲父母。患者在婴儿早期出现反复感染，如中耳炎、下呼吸道感染、肝炎和由细菌、病毒和真菌生物体引起的湿疹性皮炎，包括 H. 流感、甲型肝炎、水痘、单纯疱疹病毒（HSV） -1、巨细胞病毒（CMV）和曲霉菌。这些慢性感染导致支气管扩张和传导性听力损失。所有患者还具有多种严重的自身免疫异常，包括溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜和与自身抗体相关的自身免疫性中性粒细胞减少症。P1 患有中枢神经系统红斑狼疮伴中风，抗核自身抗体（ANA）阳性，P3 有颅内钙化，P4 患有导致终末期肝病的自身免疫性肝炎。患者还患有轻度至中度的整体发育迟缓，包括行走延迟和言语发育不良。实验室研究显示循环 T、B 和 NK 细胞减少，以及高丙种球蛋白血症。幼稚 CD8 和 CD4 T 细胞水平降低。骨髓检查正常，提示外周破坏是血细胞减少的原因。P2 成功接受了造血干细胞移植，而 P3 和 P4 分别在 3 岁和 11 岁时死于造血干细胞和肝移植并发症。卢等人（2014）提出了“TPPII 相关免疫缺陷、自身免疫和神经发育迟缓伴糖酵解和溶酶体扩张受损”（三角病）的名称来指代这种疾病。

斯蒂芬斯基等人（2015）报道了一名 12 岁男孩，其父母是巴勒斯坦近亲，出生后头几年出现自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、淋巴结肿大和间歇性脾肿大。尽管接受了类固醇治疗，但他仍持续出现血细胞减少症并出现病毒感染，包括水痘、巨细胞病毒和人乳头瘤病毒（HPV）。实验室研究显示 IgG 和 IgM 增加，轻度白细胞减少伴淋巴细胞减少，初始 CD4+ T 细胞和 B 细胞减少。他也有轻微的发育迟缓，需要接受特殊教育。这个男孩被临床诊断为埃文斯综合征。他成功地接受了造血干细胞移植。家族史揭示了一个同样受影响的姐姐，她在 37 个月大时去世。她在 30 个月大时发生了脑缺血事件。

阿塔拉等人（2021）报告了来自 2 个无关瑞士家庭的 4 名 IMD78 患者。患者年龄为5～27，在婴儿期或幼儿期表现为反复上呼吸道和下呼吸道感染，急性中耳炎（1例导致传导性听力损失）和支气管扩张。他们还患有偶发性或慢性血小板减少症或全血细胞减少症，以及需要特殊教育的语言发育迟缓和行为异常的全面发育迟缓。其他常见特征包括弥漫性网状青斑、指甲变脆、甲沟炎、皮下皮炎、脱发和皮肤乳头瘤病毒感染。还观察到凉鞋间隙和轻度面部畸形，例如突出的耳朵，球根鼻尖和下唇外翻。家庭 1 中的两个同胞患有鼻息肉病。年龄最大的患者（P1）在 16 岁和 27 岁时发生了 2 次重大脑血管意外，并且在脑成像上有弥漫性钙化。他有甲状腺过氧化物酶（TPO；606765 ）和甲状腺球蛋白（ 188450 ）自身抗体，符合桥本甲状腺炎。该患者的实验室研究显示 T、B 和 NK 细胞含量低，尤其是 CD8+ T 细胞含量低，以及与 IgM 低和抗体反应差相关的低转换记忆 B 细胞。他的姐姐也患有这种疾病，20 岁时死于肺炎并发症。家族 2 中的同胞（P3 和 P4）具有抗核和抗细胞质抗体，以及干扰素特征。年长的同胞（P3）的 CD8+ T 细胞和 B 细胞较低，而年轻的同胞（P4）的 T、B 和 NK 细胞数量正常，但 IgM 低且 IgE 增加。总体发现与免疫失调一致。

▼ 遗传
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Lu等人报道的家族中IMD78的遗传模式（2014）和Atallah 等人（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 2 个不相关的 IMD78 家族的 4 名患者中，Lu 等人（2014）鉴定了 TPP2 基因中的纯合突变（Y781X，190470.0001和 G500D，190470.0002）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在两个家族中都与疾病分离。

在一个 12 岁男孩中，出生于巴勒斯坦近亲父母，患有 IMD78，Stepensky 等人（2015）鉴定了 TPP2 基因中的纯合移码突变（ 190470.0003 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。他有一个同样受影响的姐姐，她在 37 个月大时死于该病，但无法获得姐姐的 DNA。患者 CD8+ T 细胞和 Tpp2-null 鼠细胞倾向于分化和效应记忆细胞表型，与晚期衰老一致。B细胞也表现出过早衰老。其他功能包括增强 γ-IFN（ 147570 ）的产生、增加 MHC I 类（参见142800）表达，与对照相比，T 细胞增殖减少，激活诱导的细胞死亡增加。这些变化与端粒缩短无关，表明衰老是由压力引起的。用 TPP2 抑制剂处理对照人 T 细胞增强了 MHC I 类上调。一些突变小鼠产生了与患者相似的自身抗体。

在来自瑞士血统的 2 个无关家庭的 4 名 IMD78 患者中，Atallah 等人（2021）在 TPP2 基因（ 190470.0004 ）中鉴定了纯合的 4.4-kb 基因内缺失。该缺失是通过纯合子映射、全外显子组和全基因组测序的组合发现的，并通过 Sanger 测序证实，在两个家族中都与疾病分离。预计缺失会导致移码和过早终止（Pro799MetfsTer2），蛋白质产物很少或没有，因为异常转录物可能会经历无义介导的 mRNA 衰减。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者得出结论，它导致了功能丧失的影响。

▼ 动物模型
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怀等人（2008）产生了缺乏 Tpp2 的小鼠，它们是有活力的并且看起来正常，但在 1 年后出现老化和死亡率升高。同样，老年突变小鼠的胸腺退化和胸腺细胞亚群略有改变。年轻和年老小鼠的脾脏和外周 CD8+ T 细胞分别减少。由于受刺激的 T 细胞凋亡，老年小鼠出现明显的淋巴细胞减少。过早细胞衰老也发生在成纤维细胞与p53（上调重合191170）和失调NFKB1（共164011）。怀等人（2008）得出结论，TPP2 对于维持正常的细胞和全身生理机能很重要。

斯蒂芬斯基等人（2015）发现 Tpp2 缺陷小鼠会出现白细胞减少症，B 和 T 细胞上的 MHC I 类表达增加，并显示成纤维细胞过早衰老。