抑制癌细胞侵袭

SCAI是转录辅因子即的调制表达β-1整联蛋白（ITGB1; 135630）（Brandt等人，2009。）。SCAI 也是一种染色质相关蛋白，可促进 DNA 双链断裂（DSB）的修复（Hansen 等，2016）

▼ 克隆与表达
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布兰特等人（2009）克隆了小鼠 Scai 并通过数据库分析鉴定了人类 SCAI。小鼠和人类 SCAI 蛋白均含有 606 个氨基酸，并在 N 端区域具有核定位信号（NLS）。SCAI 在进化中高度保守，在哺乳动物、斑马鱼、果蝇、盘基网柄菌和拟南芥中具有直向同源物。RT-PCR 分析显示，Scai 在大多数测试的小鼠组织中表达，在脑、脾和胸腺中水平最高，在心脏和骨骼肌中水平最低。免疫荧光分析显示，在小鼠 Swiss 3T3 成纤维细胞中，转染和内源性 Scai 在细胞核中富集，在整个细胞质中有一些弥散分布。

Fintha 等人使用免疫荧光分析（2013）表明内源性 Scai 主要富集在 LLC-PK1 小鼠近端肾小管上皮细胞的细胞核中，细胞质表达较低。

▼ 测绘
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Gross（2021）基于 SCAI 序列（GenBank BC104031 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 SCAI 基因定位到染色体 9q33.3 。

▼ 基因功能
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布兰特等人（2009）发现 HEK293 细胞中小鼠 Scai 的过表达抑制了 MAL（MRTFA; 188860 ）向 SRF（ 600589 ）的信号传导，并且这种抑制活性需要 Scai 的核定位。免疫沉淀分析显示MAL的2个N末端区域与Scai发生物理相互作用，免疫荧光分析证实MAL、Scai和SRF在细胞核内形成三元复合物。对人类癌细胞的分析表明，SCAI 在人类恶性肿瘤中被下调，并且 SCAI 的抑制促进了癌细胞的侵袭。进一步的分析表明，SCAI 通过对β-1 整合素的转录控制来调节人类β-1 整合素基因并抑制癌细胞侵袭。

芬萨等人（2013）表明，小鼠 Scai 的过表达阻止了小鼠 LLC-PK1 细胞中由 Tgf-β-1（ 190180 ）诱导的α 平滑肌肌节蛋白（SMA 或 ACTC1；102540）启动子激活和蛋白质表达。Scai 的共表达抑制了 Mrtfa（ 606078 ）、Mrtfb（ 609463 ）和 Rhoa（ 165390 ）、Rac1（ 602048 ）和 Cdc42（ 116952 ）启动子的组成型活性形式。Scai 的这些抑制作用依赖于 Sma 启动子中的 CArG 框。Scai 过表达还抑制了 Tgf-β-1 诱导的钙调蛋白（参见600806）和 Ctgf（CCN2；121009））表达并拯救 Tgf-β-1 诱导的 E-钙粘蛋白（CDH1; 192090 ）下调。Tgf-β-1 调节 LLC-PK1 细胞和小鼠 IMCD-3 细胞中的 Scai 表达。免疫组织化学分析显示，在人肾脏纤维化过程中 SCAI 表达降低。同样，在糖尿病大鼠和单侧输尿管梗阻小鼠的肾脏中，Scai 表达显着丧失，导致 Sma 的强烈表达。

汉森等人（2016）发现人类 SCAI 主要与染色质相关，并且是 DSB 最佳修复所必需的。SCAI 通过两种不同的机制被招募到 DSB 站点。一种机制通过与 53BP1（ 605230 ）的相互作用将 SCAI 招募到 DSB 周围的染色质。这种 SCAI 募集机制需要 SCAI 的 N 末端，其通过 ATM 进行多位点磷酸化（ 607585）。在第二种机制中，SCAI 在孤立于 53BP1 的切除的 DSB 处积累。对敲除 SCAI 的人类细胞和 Scai -/- 小鼠生殖细胞的分析表明，SCAI 对于特定染色体环境中的同源重组（HR）介导的 DSB 修复很重要。Scai -/- 小鼠胚胎成纤维细胞中与异染色质相关的 DSB 的检查表明，Atm、53Bp1 和 Scai 在介导异染色质相关 DSB 修复的共同途径中起作用。在共同的途径中，Scai 在 53Bp1 的下游起作用，在 DSBs 后介导 Atm 依赖性信号传导，特别是在异染色质中。

伊索贝等人（2017）发现 SCAI 与 53BP1 相关并被募集到 HeLa 细胞中的电离辐射诱导灶（IRIF），从而增强 BRCA1（ 113705 ）对损伤部位的募集并促进同源定向修复（HDR）。作者确定了 RIF1（ 608952）作为阻止 BRCA1 在 IRIF 中积累的决定性因素。RIF1 在 DNA 损伤后立即在损伤位点积累并与 53BP1 相关。SCAI 与 RIF1 竞争 53BP1 的结合，随后取代 RIF1，导致 RIF1 功能的抑制、IRIF 处 BRCA1 积累的刺激和 HDR 的促进。53BP1 的磷酸化在其与 SCAI 或 RIF1 的相互作用中发挥了关键作用。53BP1 中 SP 和 TP（S/TP）位点的磷酸化增强了 SCAI 与 53BP1 的结合，而 53BP1 中 SQ 和 TQ（S/TQ）位点的磷酸化增强了 RIF1 与 53BP1 的结合。

▼ 动物模型
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汉森等人（2016）发现 Scai -/- 小鼠以预期的孟德尔频率出生，没有明显的发育或生存缺陷。然而，在暴露于引起 DSB 的试剂后，Scai -/- 小鼠比野生型死亡得更快。此外，由于 HR 介导的 DSB 修复受损，Scai 缺乏导致雄性和雌性小鼠的生殖细胞发育缺陷和生育能力低下。