免疫缺陷 77

有证据表明免疫缺陷-77（IMD77）是由染色体 11q12 上MPEG1 基因（ 610390 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Immunodeficiency-77（IMD77）是一种免疫性疾病，其特征是反复和持续的多种微生物感染与多种不寻常的生物体。皮肤和肺部感染是最常见的，与上皮细胞感染的易感性增加一致。发病年龄差异很大：一些患者从童年开始就反复感染，而另一些患者则在成年后期出现。有限数量的报告患者都是女性，这表明外显率不完全或可能受性别影响的特征。患者细胞（主要是巨噬细胞）对细胞内细菌和生物体（包括非结核分枝杆菌）的杀伤力减弱，但对其他生物体（如假单胞菌、念珠菌和曲霉）的杀伤力也受损。用 γ-IFN（IFNG; 147570）治疗）可能是一种治疗选择（McCormack 等人，2017 年和Merselis 等人，2020 年的总结）。

▼ 临床特点
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麦考马克等人（2017）确定了 4 名不相关的白人成年女性患有与 MPEG1 基因杂合突变相关的免疫缺陷疾病。这些患者是从 70 名接受全外显子组测序的肺非结核分枝杆菌感染（PNTM）患者中确定的。这些患者的年龄从 55 岁到 86 岁不等，他们在 40 多岁或 50 多岁时首次被诊断出患有鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染。在 MAC 诊断之前或之后，所有人都有显着和持续性肺部疾病和多种微生物反复肺部感染的病史。特征包括支气管扩张、空洞性肺病、脓胸、咯血和慢性阻塞性肺病（COPD）；2 有远距离吸烟史。传染性生物包括假单胞菌、无色杆菌、曲霉、M. 免疫原、肺孢子菌属 jiroveci 和 Bordetella petrii。一些患者有合并症，如乳腺癌、2型糖尿病、慢性淋巴细胞白血病、IgG缺乏、狼疮性肾炎和脑炎，还有一些患者存在其他基因变异，如CFTR。602421 ）和 CLEC4D（ 609964 ），这可能影响了表型。

默塞利斯等人（2020）报道了一名 23 岁的收养妇女，她在 22 岁时出现了乳房脓肿和蜂窝织炎，这种情况是复发性的、慢性的，并且对积极治疗（包括手术和静脉注射抗生素）有抵抗力。培养物中生长了多种不寻常的生物，包括假中间葡萄球菌、阴沟肠杆菌、肠球菌、乳杆菌、克雷伯菌、沙雷氏菌和念珠菌等。这种多微生物乳房感染持续了数月，她最终接受了单侧乳房切除术，感染完全消退。该患者有复杂的病史，包括双侧听力损失、需要管饲的胃轻瘫、需要终生抗凝治疗的血栓形成以及复发性中心线、呼吸道和皮肤感染。实验室检查，包括白细胞计数，基本正常。

▼ 临床管理
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Merselis 等人基于体外细胞研究表明 γ-IFN 增加 MPEG1 表达（2020）建议使用 γ-IFN 治疗可能是这种疾病患者的有效治疗途径。

▼ 遗传
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McCormack 等人报告的一名 IMD77 患者（P3）（2017）从她未受影响的父亲那里继承了一个杂合的 MPEG1 突变，这表明常染色体显性遗传具有不完全外显率。

▼ 分子遗传学
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在 4 名 IMD77 无关的白人成年女性中，McCormack 等人（2017）确定了 MPEG1 基因中的杂合突变（参见，例如，610390.0001 - 610390.0003）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变，每个突变在 ExAC 数据库中都以不同的频率存在（范围，5.0 x 10（-5）到 0.022）。突变包括1个无义和3个错义。在 1 例中，该突变是从未受影响的父亲遗传的，表明外显不完全；没有对其他患者进行隔离研究。体外研究表明，与对照组相比，患者来源的 B 细胞、中性粒细胞和巨噬细胞杀死细胞内生物体的能力下降，包括鸟分枝杆菌。在体外表达突变的非患者细胞中也观察到在杀死分枝杆菌、沙门氏菌和葡萄球菌方面的类似缺陷，表明更广泛地无法控制多种病原生物。突变有不同的影响，可能取决于突变的类型。例如，无义突变 Q398X（610390.0002 ），在体外具有最有害的影响；然而，这是从患者未受影响的父亲那里遗传的变异。作者得出结论，MPEG1 的单倍剂量不足导致某些生物体（尤其是侵入上皮细胞的生物体）发生持续感染的易感性增加。

在一名 23 岁的 IMD77 收养妇女中，Merselis 等人（2020）在 MPEG1 基因中发现了一个杂合无义突变（Y430X; 610390.0004）。通过全基因组测序发现的该变体曾以杂合状态出现在 gnomAD 数据库中（124,579 个个体中的 1 个）。预测的截短蛋白，如果表达，预计会消除 C 端跨膜结构域，这表明它会被分泌而不是传递到内噬体。患者中性粒细胞的体外功能研究显示对金黄色葡萄球菌具有正常的趋化性和细胞外杀菌活性，但患者中性粒细胞和巨噬细胞无法有效杀死细胞内生物，包括鼠伤寒沙门氏菌和假结核耶尔森氏菌。用 γ-IFN 治疗患者巨噬细胞会增加 MPEG1 表达，表明可能的治疗途径。