线粒体复合物 II 缺陷，核型4

有证据表明线粒体复合物 II 缺陷核类型 4（MC2DN4）是由染色体 1p36 上琥珀酸脱氢酶复合物亚基 B 基因（ SDHB ; 185470 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
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线粒体复合物 II 缺陷核 4 型（MC2DN4）是一种严重的常染色体隐性遗传病，其特征是早发性进行性神经变性伴白质脑病。神经变性的急性发作通常由分解代谢压力（例如感染或禁食）引发。

▼ 临床特点
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阿尔斯通等人（2012）报道了一名亚洲女孩，其父母为近亲，患有神经功能障碍、白质脑病和线粒体复合物 II 缺陷的生化证据。患者从 1 岁开始出现发育倒退。她因关节挛缩低渗，4 岁时开始坐轮椅。脑部MRI显示深部白质脑白质营养不良和胼胝体信号异常。MR 波谱显示营养不良的白质中乳酸和琥珀酸增加。

阿迪松等人（2015）报道了一名巴基斯坦女孩，她在 15 个月大时出现急性精神运动性抑郁症，在发烧几天后出现。1 个月后评估时，她出现全身张力减退、反射亢进、姿势控制能力差和易怒。实验室研究显示血浆乳酸和丙酮酸升高，尿液中 2-酮戊二酸升高。脑部 MRI 显示半球白质和胼胝体弥漫性高信号，皮质下 U 型纤维不受影响，双侧丘脑高信号，深部白质囊性变性。HNMR 光谱显示琥珀酸盐和乳酸盐峰。视觉诱发电位测试显示中枢传导异常。她健康的 11 岁同胞在 SDHB 基因（D48V; 185470.0020），领导Ardissone 等人（2015）假设触发刺激可能是产生临床表型所必需的。

范德弗等人（2016）报道了一名土耳其男孩（患者 LD_0756.0A），其父母为近亲出生，他们从出生起就有运动发育迟缓，并且在 7 个月大时出现急性代偿失调。他有共济失调、肌张力减退和痉挛。3.5 岁时的脑部 MRI 显示幕上白质信号异常，U 型纤维保留，胼胝体肿胀，脑干小脑白质受累。

赫尔曼等人（2016）报告了 5 名患者的临床和放射学特征，其中 4 名在世（患者 10、11、16 和 19），年龄范围为 19 个月至 9 ，其中一名在 1 岁时死于呼吸衰竭（患者15）。出现症状的年龄从出生到 18 个月不等。在出生前 2 年内进行 MRI 的 4 例患者中，均受累胼胝体和丘脑核，3 例受累小脑中脚和脑桥，3 例受累脊髓，3 例受累皮质脊髓束，2 有小脑白质受累。患者 10 有痉挛性四肢瘫痪和正常认知。患者 11 患有扩张型心肌病，伴有明显的肥大和功能差、大运动障碍伴挛缩和完整的认知。患者 16 患有痉挛性双瘫，伴有严重的运动困难和严重的认知障碍。患者 19 有全身性肌张力减退、姿势控制缺乏、易怒和中度认知障碍。

格伦堡等人（2017）报告了 2 名具有复杂 II 缺陷的无关患者。患者 1 是一名黎巴嫩女孩，父母为近亲，出生后第一年有轻微的发育迟缓和肌张力减退。然后，她从 12 个月大时开始逐渐丧失发育里程碑，这在感染期间更为明显。在 15 个月大时，她出现躯干肌张力减退、肌肉张力增加和四肢反射增加。她有轻微的双侧视神经萎缩，视力下降，水平眼球震颤伴眼阵挛。16 个月大时的脑部 MRI 显示额叶、顶枕叶和后颞叶白质的信号强度，但保留了近皮质纤维。实验室研究显示血乳酸增加，尿液中酮和克雷布斯循环中间体（尤其是琥珀酸）增加。她在 25 个月时死于呼吸道感染的多器官衰竭。患者 2 是非血缘父母所生的男孩，出生时有宫内发育迟缓，头围、身长和体重下降。从 6 个月大时开始，他逐渐丧失了获得的技能，在感染期间更糟。在 9 个月大时，他患有肺炎和呼吸衰竭，需要辅助通气，而且他的发育技能进一步丧失。实验室研究显示血乳酸增加、ALAT 和 ASAT 增加、肌酸激酶增加和 INR 增加。他患有心肌病，左心室间隔和后壁严重扩张和肥大。11 个月大时的 MRI 显示额叶、顶枕叶、和后颞白质保留近皮质纤维。他病情稳定并有所改善，直到 1 岁时死于多器官衰竭和心脏骤停。

考尔等人（2020）报道了一名印度男孩在 1 岁时出现里程碑倒退。他在 18 个月大时出现了热性惊厥。检查时，他的四肢肌张力增加，深腱反射活跃。眼科检查显示双侧视神经萎缩。脑部 MRI 显示脑室周围白质、胼胝体、背内侧丘脑、脑干和脊髓有融合病变。血浆和脑脊液乳酸升高。

▼ 遗传
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Alston 等人报道的患者中 MC2DN4 的遗传模式（2012）和Ardissone 等人（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Alston 等人在一个亚洲女孩中，出生于近亲父母，患有神经功能障碍、白质脑病和线粒体复合物 II 缺陷的生化证据（2012）在 SDHB 基因中发现了纯合错义突变（D48V; 185470.0020 ）。她未受影响的父母是突变的杂合子。患者成纤维细胞显示完全组装的复合物 II 数量减少，并且几乎完全没有 SDHB 亚基。患者肌肉样本中的复合物 II 活性也降低。

在一个巴基斯坦女孩中，出生于近亲父母，携带 MC2DN4，Ardissone 等人（2015）确定了先前报道的 SDHB 基因中 D48V 突变的纯合性。该突变是通过对一组与复合物 II 缺陷相关的 7 个基因进行测序发现的。临床上未受影响的同胞也是该突变的纯合子。SDHB 蛋白在患者成纤维细胞和淋巴细胞以及来自临床未受影响同胞的淋巴细胞中表达降低。这些细胞中的 SDHA 蛋白也减少了，可能是由于复合物 II 组装的不稳定性。

在一个土耳其男孩，出生于近亲父母，与 MC2DN4，Vanderver 等人（2016）确定了 SDHB 基因中 D48V 突变的纯合性。

在 6 名 MC2DN4 患者中，Helman 等人（2016）确定了 SDHB 基因的突变。5 名患者具有 D48V 突变，4 名（患者 10、11、16 和 19）处于纯合状态，1 名（患者 15）处于复合杂合状态。

在 2 名与 MC2DN4 无关的儿童中，Gronborg 等人（2017）鉴定出 SDHB 基因突变：一个黎巴嫩女孩，出生于近亲，是纯合的错义突变（L257V; 185470.0022 ），一个男孩，出生于非近亲父母，是 D48V 和另一个错义突变的复合杂合子（ R230H；185470.0023）。在这两名患者中，患者成纤维细胞中 SDHB 蛋白含量降低，肌纤维呈弥漫性且严重缺乏 SDH 染色，肌肉中复合物 II 酶活性严重不足。两个孩子的父母都被确认为突变携带者。格伦堡等人（2017）注意到，包括Cerecer-Gil 等人在内的几位作者先前报道了 R230H 突变在副神经节瘤患者中处于杂合状态（2010）。

在一个患有 MC2DN4 的男婴中，他出生于非血缘印度父母，Kaur 等人（2020）在 SDHB 基因（A102T; 185470.0024 ）中发现了纯合错义突变。父母对突变是杂合的。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过 Sanger 测序证实。