面部畸形和牙齿异常的发育迟缓

有证据表明发育迟缓与畸形面部和牙齿异常（DEFDA）是由染色体 3p24 上的 SATB1 基因（ 602075 ）中的杂合突变引起的。

SATB1 基因中的杂合突变也会导致类似但更严重的疾病（KTZSL; 619229 ）。

▼ 说明
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面部畸形和牙齿异常的发育迟缓（DEFDA）的特征是普遍轻度整体发育迟缓，智力发育不一，行走 2 至 3 年，语言习得缓慢。该障碍的严重程度从中度认知缺陷到轻度学习困难或行为异常不等。大多数患者有畸形的面部特征，常伴有牙列异常和非特异性视觉缺陷，如近视、散光和斜视。虽然罕见，但可能存在其他系统的受累，例如骨骼、心脏和胃肠道（den Hoed 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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Den Hoed 等人（2021）报道了 12 名患者（患者 1-12），包括受影响的父亲和女儿（患者 9 和 10），他们患有与 SATB1 基因中的杂合性过早截断突变或基因内缺失相关的类似神经发育障碍。这些患者的年龄从 2 岁到 41 岁不等，是通过国际合作努力确定的。所有患者都有发育迟缓，表现为到 2 岁或 3 岁时行走迟缓、智力发育不全和/或言语迟缓。认知障碍为轻度至中度，许多人有学习困难或行为异常。患者 6 是一名 25.5 岁的男性，智商评分正常（90-107）、自闭症谱系障碍、多动症和言语退化。在大约一半的患者中观察到的其他常见特征包括张力减退、视觉异常、畸形的面部特征和牙齿异常，例如小、错位或间距大的牙齿。畸形的面部特征包括突出的前额、长尾、面部不对称、球根状鼻尖、深短的人中、突出的下巴、鼻涕的人中和突出的下巴，但没有明显的完形。视觉缺陷包括近视、弱视、发散斜视和斜视。在一些患者中观察到的不太常见的特征包括骨骼或肢体异常（例如脊柱侧弯或关节过度活动）、胃肠道问题（例如反流、便秘、流口水或吞咽困难）、听力异常、心脏异常、共济失调和睡眠障碍。面部不对称，鼻尖球状，人中深短，下巴突出，人中鼻息，下巴突出，但没有明显的完形。视觉缺陷包括近视、弱视、发散斜视和斜视。在一些患者中观察到的不太常见的特征包括骨骼或肢体异常（例如脊柱侧弯或关节过度活动）、胃肠道问题（例如反流、便秘、流口水或吞咽困难）、听力异常、心脏异常、共济失调和睡眠障碍。面部不对称，鼻尖球状，人中深短，下巴突出，人中鼻息，下巴突出，但没有明显的完形。视觉缺陷包括近视、弱视、发散斜视和斜视。在一些患者中观察到的不太常见的特征包括骨骼或肢体异常（例如脊柱侧弯或关节过度活动）、胃肠道问题（例如反流、便秘、流口水或吞咽困难）、听力异常、心脏异常、共济失调和睡眠障碍。

▼ 遗传
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den Hoed 等人在大多数 DEFDA 患者中鉴定出 SATB1 基因中的杂合突变（2021）从头发生。然而，在一些家族中，遗传模式与常染色体显性遗传一致，具有不完全外显和可变表达。

▼ 分子遗传学
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在 12 名患者（患者 1-12）中，包括受累的父亲和女儿（患者 9 和 10），使用 DEFDA，den Hoed 等人（2021）鉴定了 SATB1 基因中的杂合突变（参见，例如，R410X、602075.0001和 Q694X、602075.0003）。突变包括2个基因内缺失、6个移码、2个无义突变和1个剪接位点突变。这些发现表明单倍剂量不足是一种机制；然而，一些突变被证明可以逃避无义介导的 mRNA 衰减。大多数突变是从头发生的，尽管一些患者从轻度受影响或未受影响的父母那里继承了突变，这表明常染色体显性遗传具有不完全外显率和可变表达性。一些突变的体外研究表明，它们导致亚细胞定位改变，形成异常的核点或核聚集体。体外荧光素酶报告基因检测显示，与野生型相比，R410X 和 Q694X 导致某些底物的 SATB1 转录抑制活性降低，而 c. 1877delC 移码突变导致抑制活性增加，而 c.2207delA 移码突变对转录活性没有变化。作者指出，除了单倍剂量不足外，可能还有其他疾病机制在起作用，尤其是那些逃避无义介导的 mRNA 衰变的突变。

▼ 基因型/表型相关性
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在 41 名患有与 SATB1 基因杂合突变相关的神经发育障碍患者中，den Hoed 等人（2021）能够描绘出2种主要表型。与杂合错义突变患者相比，预测会导致功能丧失和单倍体不足或过早终止变异的患者具有更温和的表型，尤其是那些影响功能域的患者。体外功能研究表明，功能丧失或过早终止突变在细胞核中定位错误，并对SATB1 转录活性产生不同影响。相比之下，对一些错义变异的研究表明，与野生型和功能丧失突变相比，它们导致更强的染色质结合和增加的转录抑制。虽然没有研究所有变体的功能影响。