KOHLSCHUTTER-TONZ 综合征

有证据表明 Kohlschutter-Tonz 综合征样（KTZSL）是由染色体 3p24 上的 SATB1 基因（ 602075 ）的杂合突变引起的。

SATB1 基因中的杂合突变也会导致神经发育障碍，具有重叠但不太严重的特征（DEFDA；619228）。

▼ 说明
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Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZSL）的特征是整体发育迟缓，智力发育中度至重度受损，言语不佳或缺失，以及运动技能迟缓。尽管该疾病的严重程度各不相同，但许多患者无法言语且肌张力减退，无法坐下或行走。早发性癫痫很常见，可能难以治疗，导致癫痫性脑病和进一步中断发育进程。大多数患者有进食困难，整体发育不良，面部特征畸形，以及类似釉质发育不全的明显牙齿异常。该表型让人想起 Kohlschutter-Tonz 综合征（KTZS; 226750）。KTZSL 的更多可变特征包括视觉缺陷、行为异常和其他器官系统的非特异性受累（den Hoed 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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Den Hoed 等人（2021）报告了 29 名患者（患者 13 至 41），包括来自 3 个家庭的 9 名患者，他们患有与 SATB1 基因杂合错义突变相关的类似神经发育障碍。通过国际合作努力确定了年龄从婴儿期到成年中期的患者。他们有整体发育迟缓，智力发育不一，行走迟缓，言语和语言习得不良。尽管某些患者缺乏临床细节，但许多患者被发现无法言语，智力发育严重受损，无法坐下或站立。20 名患者患有各种类型的癫痫症，其中大约一半发生在生命的最初几个月或几年内，并且对药物治疗无效，符合癫痫性脑病。癫痫发作类型包括失神、全身强直-阵挛、肌阵挛、强直、局灶性和复杂部分性；在一些患者中观察到癫痫持续状态。脑电图研究显示异常，包括少数患者的心律失常。许多患者的脑成像是正常的，但在其他患者中表现出非特异性异常，例如扩大的心室和皮质萎缩。其他常见特征包括张力减退、痉挛、胃肠道异常、流口水、吞咽困难、身材矮小和小头畸形、睡眠障碍和视力缺陷，如远视、散光和视力障碍。不到一半的患者存在其他系统的可变受累，例如心脏、骨骼、泌尿生殖系统、内分泌和免疫系统。大多数患者有明显的畸形面部特征，包括短头畸形，前额突出、眼距过宽、鼻梁低、鼻子短、耳朵向后旋转、光滑的人中长、睑裂长、眉毛丰满直、嘴唇厚、鼻孔前倾。几乎所有人都有牙齿异常，包括牙齿萌出延迟、黄牙、少牙、牙齿间距过大、牙釉质发育不全和釉质发育不全。一些患者被建议患有 Kohlschutter-Tonz 综合征；2 名同胞（患者 27 和 28）最初由一些患者被建议患有 Kohlschutter-Tonz 综合征；2 名同胞（患者 27 和 28）最初由一些患者被建议患有 Kohlschutter-Tonz 综合征；2 名同胞（患者 27 和 28）最初由唐奈等人（2005）具有与 KTZS 兼容的临床特征。四名患者因各种原因过早死亡。

▼ 遗传
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den Hoed 等人在大多数 KTZSL 患者中鉴定出 SATB1 基因中的杂合突变（2021）从头发生。然而，在一些家族中，遗传模式与常染色体显性遗传一致，具有不完全外显和可变表达。

▼ 分子遗传学
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在 28 名患者（患者 13 至 40 名）中，包括来自 3 个家庭的 9 名患者，患有 KTZSL，den Hoed 等人（2021）鉴定了 SATB1 基因中的杂合错义变体（参见，例如，602075.0003 - 602075.0006）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。这些患者是通过国际合作努力确定的。大多数突变是从头发生的，尽管有些是从轻度受影响的父母或通过父母嵌合遗传的。体外功能表达研究表明，突变的错义蛋白显示出笼状的簇状核模式，与 DNA 强烈共定位，并导致白细胞介素 2（IL2; 147680 ）启动子的转录抑制增加，与突变体 SATB1 的更强结合一致转录因子到其目标。

▼ 基因型/表型相关性
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在 40 名与 SATB1 基因杂合突变相关的神经发育障碍患者中，den Hoed 等人（2021）能够描绘出2种主要表型。与杂合错义突变患者相比，预测会导致功能丧失和单倍体不足或过早终止蛋白变体的患者与杂合错义突变患者相比，具有更温和的表型，尤其是影响功能域的患者。体外功能研究表明，功能丧失或过早终止突变在细胞核中定位错误，并对SATB1 转录活性产生不同影响。相比之下，对一些错义变异的研究表明，与野生型和功能丧失突变相比，它们导致更强的染色质结合和增加的转录抑制。虽然没有研究所有变体的功能影响。