胆酸结合缺陷 1

胆汁酸结合缺陷-1（BACD1）是一种常染色体隐性代谢疾病，其特征是在婴儿早期出现症状，包括黄疸和发育迟缓。该疾病的临床特征是脂溶性维生素吸收受损所致。维生素 D 缺乏会导致佝偻病和生长发育不全，维生素 K 缺乏会导致凝血病，维生素 K 依赖性凝血因子的产生减少。更多可变特征可能包括瘙痒、贫血、肝肿大和肝活检显示的胆管增生。实验室研究显示未结合胆汁酸水平异常升高（Setchell 等人的总结，2013 年）。

另见家族性高胆碱血症（FHCA; 607748 ），其中患者的结合胆汁酸的血清胆汁水平升高。

▼ 临床特点
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卡尔顿等人（2003）确定了 5 名儿童，从婴儿到 8 ，来自兰开斯特县旧秩序阿米什血统的 3 个家庭（家庭 9-11） BACD1。脂肪吸收不良，反映了低肠胆汁酸水平，表现为发育不良和佝偻病。2 名患者患有维生素 K 依赖性凝血病，2 名患者出现瘙痒。症状通常对熊去氧胆酸（UDCA）治疗有反应。家族性高胆碱血症不是肝脏疾病的典型症状；肝损伤生化指标检测结果正常，但碱性磷酸酶活性有时升高。血清胆汁酸浓度增加并确定仅由未结合的胆汁酸组成。

塞切尔等人（2013）报告了来自 4 个无关家庭（家庭 2-5）的 7 名患者（患者 2-8）患有类似的肝病。其中两个来自沙特（家庭 2）和西班牙裔（家庭 4）的家庭是近亲。患者年龄从婴儿期到 15.5 岁不等，婴儿期出现黄疸、瘀斑、无胆汁性粪便和发育不良。其他特征包括与维生素 D 减少相关的佝偻病和骨折，以及与维生素 K 减少相关的瘀点或贫血。凝血异常（如果存在）对给予 FFP 和维生素 K 有反应。一些（但不是全部）患者有瘙痒、肝肿大，并且肝酶有所增加，尽管 GGT 始终正常。实验室研究表明，主要由非共轭形式组成的总胆汁酸水平增加；胆红素有时升高。仅在少数患者中进行的肝活检显示出多种异常，包括胆管增生伴胆塞、肝内胆汁淤积和轻微纤维化。尽管这些发现表明肝细胞损伤，但并非所有患者都存在这种变化，并且往往会在婴儿期后消退。作者指出缺乏明显的肝胆疾病；然而，患者 5 出现了进行性肝功能衰竭并接受了同种异体肝移植。作者指出缺乏明显的肝胆疾病；然而，患者 5 出现了进行性肝功能衰竭并接受了同种异体肝移植。作者指出缺乏明显的肝胆疾病；然而，患者 5 出现了进行性肝功能衰竭并接受了同种异体肝移植。

▼ 遗传
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Setchell等人报道的家族中 BACD1 的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 2 个无关家庭（家庭 9 和 10）的 4 名 BACD1 儿童中，Carlton 等人（2003）鉴定了 BAAT 基因中的纯合错义突变（M76V; 602938.0001 ）。通过连锁分析和候选基因测序的组合发现的突变被证明与 1 个家族的表型分离。另一名阿米什患者（患者 11）是 M76V 突变纯合子和 TJP2 基因变体杂合子（V48A；607709.0001）。在来自白种人受试者的 182 条对照染色体中未发现 BAAT 突变，并且仅在来自兰开斯特县旧秩序阿米什人的 104 条对照染色体中的 1 条中发现了 BAAT 突变。卡尔顿等人（2003）假设在 BAAT M76V 突变纯合的个体中，未结合的胆汁酸不会转移到胆汁中，因此大多数胆汁酸会从肝细胞扩散回血浆。这导致未结合胆汁酸的高血清浓度和低肠道浓度。其他几个具有相似表型的阿米什人是杂合的 BAAT M76V 突变和纯合的 TJP2 V48A 错义变异，表明寡基因遗传。

在来自 4 个无关家族的 7 名 BACD1 患者中，Setchell等人（2013）在 BAAT 基因中鉴定了 4 个不同的纯合突变，包括 3 个错义和 1 个无义（ 602938.0002 - 602938.0005 ）。这些突变是通过对 BAAT 基因的直接测序发现的，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但免疫染色显示患者肝活检中不存在 BAAT 表达，与功能丧失一致。

待确认的关联

有关胆汁酸结合缺陷与 SLC27A5 基因变异之间可能关联的讨论，请参见603314.0001。