伴有或不伴有自闭症或癫痫发作的神经发育障碍

有证据表明伴有或不伴有自闭症或癫痫发作的神经发育障碍（NEDAUS）是由染色体 2q36 上CUL3 基因（ 603136 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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伴有或不伴有自闭症或癫痫发作的神经发育障碍（NEDAUS）的特征是婴儿期明显的整体发育迟缓、智力发育受损和言语迟缓。一些患者会出现癫痫发作，并且在癫痫发作后可能会出现消退。其他人有自闭症特征或行为异常。还可能存在其他可变的系统特征，例如心脏缺陷、发育不良或脑成像异常（Nakashima 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特点
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蒂福等人（2018 年）报告了一名 3 岁男孩（家庭 2）发育不良、小头畸形、语言延迟和拇指缺失与 CUL3 基因的从头突变相关。他是从一大群神经发育障碍患者中确定的，这些患者接受了下一代测序，并发现各种基因具有新发变异。临床细节有限。

达席尔瓦黑山等（2020）报道了一名患有 NEDAUS 的 12 岁巴西女孩（F1389-1）。她有轻度运动迟缓、言语迟缓和自闭症谱系障碍。她没有癫痫发作。

中岛等人（2020）报告了 3 个无关儿童，年龄从 3 岁到 10 岁不等，患有神经发育障碍。从接受全外显子组测序的 1,230 名儿童早期癫痫患者组成的大型队列中确定了两名分别来自日本和马来西亚的患者（患者 1 和 2）。患者 3 是通过 GeneMatcher 程序确定的。患者 1 和 2 分别在 2 个月和 6 个月大时出现顽固性痉挛和癫痫发作。患者 1 的脑电图显示抑制爆发模式，而患者 2 的脑电图显示心律失常，两者均符合 West 综合征的临床诊断。他们的运动发育迟缓，严重的智力障碍伴有言语迟缓。患者 2 有多动症；患者 1 有房间隔缺损和肺动脉瓣狭窄。患者 3 进食不良，精神运动发育轻度延迟，伴有言语延迟。脑成像显示皮质下髓鞘形成延迟。她没有面部畸形，但有粘膜下腭裂和悬雍垂分叉。没有一个患者被发现患有自闭症。

岩渊等人（2021）报道了一名 4 岁的日本女孩整体发育不良，在正常早期发育后在 21 个月时出现癫痫持续状态。癫痫发作后，她表现出发育倒退，丧失言语和眼神交流。她后来出现了与自闭症谱系障碍一致的行为异常，并让人联想到雷特综合征（RTT; 312750 ）。

▼ 遗传
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Nakashima 等人在 NEDAUS 患者中发现的 CUL3 基因杂合突变（2020）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在一个患有 NEDAUS 的 3 岁男孩（家庭 2）中，Thiffault 等人（2018）在 CUL3 基因（Y58C; 603136.0008 ）中发现了一个从头杂合错义突变。该突变是通过基于三重奏的下一代测序发现的，在使用基于点的系统处理后被认为是致病性的。没有进行变体的功能研究。作者指出，几项大型研究已经在患有可变神经发育障碍的患者中发现了 CUL3 基因的从头突变。例如，Kong 等人（2012）在 44 名患有自闭症谱系障碍的冰岛人中的 1 名中发现了一个 de novo 杂合性功能丧失 R546X 变异。

在一名 12 岁的巴西女孩（F1389-1）与 NEDAUS 中，da Silva Montenegro 等人（2020）在 CUL3 基因（S133X; 603136.0009 ）中发现了一个 de novo 杂合无义突变。通过外显子组测序发现并经 Sanger 测序证实的突变，根据 ACMG 标准被归类为致病性。

在 3 名与 NEDAUS 无关的儿童中，Nakashima 等人（2020）在 CUL3 基因（ 603136.0010 - 603136.0012 ）中鉴定了从头杂合突变。有2个移码突变和1个错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP（build 153）或 gnomAD 数据库中不存在。所有这些都被预测或证明会导致功能丧失和单倍剂量不足。从 1,230 名接受全外显子组测序的儿童期癫痫患者队列中确定了两名患者；第三名患者是通过 GeneMatcher 程序确定的。

在一名患有 NEDAUS 的 4 岁日本女孩中，Iwafuchi 等人（2021）在 CUL3 基因（ 603136.0013 ）中发现了一个从头杂合移码突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍剂量不足。没有进行变体的功能研究。

▼ 动物模型
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董等人（2020）发现与野生型相比，Cul3 纯合缺失的小鼠体型和脑重均减小，并且过早死亡。Cul3 缺失杂合小鼠（Cul3 缺陷小鼠）的 Cul3 水平降低了 40% 以上，但它们是有活力和可育的，存活时间与野生型一样长，并且在具有纯合 Cul3 缺失的小鼠中没有观察到缺陷。Cul3 缺陷小鼠表现出社交行为缺陷和焦虑样行为。Cul3 缺陷小鼠的海马具有增加的脊柱密度、神经元兴奋性和突触传递，并破坏了 CA1 神经元的兴奋抑制（EI）平衡。在具有 Cul3 缺陷的锥体神经元中观察到类似的缺陷，证明了 Cul3 在突触功能、EI 平衡和行为方面的细胞自主作用。蛋白质组学分析鉴定了 Eif4g1（600495 ）作为 Cul3 依赖性泛素化的目标。因此，Cul3 缺乏增加了 Eif4g1 水平并上调了脑中的 Cap 依赖性蛋白质合成。Cap 依赖性翻译的抑制减少了 Cul3 缺陷小鼠的突触和社交缺陷，但它对焦虑样行为几乎没有影响。然而，海马锥体神经元活动的化学遗传学抑制减弱了突变小鼠的焦虑样行为。